探讨合并各种常见慢性疾病与新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者重症化风险的相关性。
检索PubMed、Embase、Cochrane等外文数据库，中国知网数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库等中文数据库，以及3个预印文本网站(medRxiv、SSRN和ChinaXiv)中2020年1月24日至3月5日发表的有关重症、非重症COVID-19患者合并慢性疾病的临床和流行病学研究。分析COVID-19患者合并慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、高血压、恶性肿瘤、心血管疾病、脑血管疾病、慢性肾脏病和慢性肝脏疾病的患病率，并计算重症患者、非重症患者常见慢性疾病患病率的比值比(odds ratio, OR)和95%可信区间(confidence interval, CI)。采用R 3.6.3软件进行荟萃分析。
从2 455篇相关文献中筛选纳入19篇文献，共计4 792例患者进行分析。COVID-19患者中男性占55.0%(95%CI 40.0%～80.0%)，合并慢性疾病的总体患病率为30.4%(95%CI 24.0%～37.0%)。其中最常见的是高血压[16.9%(95%CI 14.0%～20.0%)]，其次是糖尿病[8.3%(95%CI 8.0%～9.0%)]。重症COVID-19患者中男性的比例高于非重症患者(64.4%比52.8%，OR＝1.49，95%CI 1.08～2.05，Z＝4.63, P<0.01)。重症患者合并慢性阻塞性肺疾病、脑血管疾病、糖尿病、慢性肾脏病、高血压、心血管疾病、恶性肿瘤的患病率分别是非重症患者的5.77倍(95%CI 3.80～8.74)、4.47倍(95%CI 2.71～7.38)、3.55倍(95%CI 2.86～4.40)、3.05倍(95%CI 1.76～5.28)、2.82倍(95%CI 1.96～3.97)、2.39倍(95%CI 1.77～3.23)、2.15倍(95%CI 1.27～3.66)，两组间差异均有统计学意义(Z＝8.37、6.01、11.60、4.20、5.46、5.71、3.12，均P<0.01)。重症患者慢性肝脏疾病的患病率与非重症患者相比差异无统计学意义(OR＝1.35, 95%CI 0.84～2.17，P＝0.11)。
伴有慢性疾病的COVID-19患者重症化风险较高，由高到低依次为慢性阻塞性肺疾病、脑血管疾病、糖尿病、慢性肾脏病、高血压、心血管疾病、恶性肿瘤。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
新型冠状病毒肺炎(COVID-19)是由2019新型冠状病毒(2019 novel coronavirus，2019-nCoV)感染引起的，该病毒属于新型β属冠状病毒，以强传播力和较高致病力为主要特征[1]。临床研究显示，合并高血压、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、慢性肾脏病等慢性疾病的COVID-19患者，病情进展为重症和危重症的风险较高[2,3,4,5,6]。然而，由于这些临床研究所纳入的样本数量差别大、地域分布不一、研究设计不同，且多为单中心观察结果，所以无法全面了解COVID-19患者合并各种慢性疾病的患病率及不同慢性疾病对COVID-19临床转归的影响。尽管前期已有数篇关于COVID-19的荟萃分析报道，但是这些研究存在缺乏对合并慢性疾病情况的探讨、所纳入文献的数量(4～6篇)和慢性疾病种类都比较少(3～4种)等问题[7,8,9,10]。随着2019-nCoV在全球不同地区的持续传播和COVID-19患者数量的不断增加，大量有关COVID-19合并慢性疾病的研究和进展被陆续报道。为了更全面地分析合并慢性疾病与COVID-19患者病情重症化之间的关系，本研究纳入了2020年1月24日(全球第1篇COVID-19相关论文发表时间)至3月5日所有报道重症和非重症COVID-19的文献共19篇[2,3,4,5,6,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24]，并对文献中报道的8种常见慢性疾病的患病率进行系统评价和荟萃分析。
计算机检索PubMed、Embase、Cochrane等外文数据库，中国知网数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库等中文数据库，以及3个预印文本网站(medRxiv、SSRN和ChinaXiv)，并以文献追溯和人工查阅文献等方法作为辅助。英文检索词为"COVID-19""novel coronavirus pneumonia""2019-nCoV""SARS-CoV-2"；中文检索词为"新型冠状病毒""2019冠状病毒病""新型冠状病毒肺炎"。检索时间为2020年1月24日至3月5日。
纳入标准：①有关2019-nCoV感染患者的临床或流行病学研究；②明确记录并比较重症和非重症COVID-19患者合并慢性疾病的研究；③文献语言为中文或英文。
排除标准：①没有记录合并慢性疾病数据的研究；②未涉及重症与非重症COVID-19比较的研究；③会议摘要，或作为评论文章、书籍章节、信件、社论发表的报告；④动物实验或体外研究。
2名评价员独立进行文献筛选，然后交叉核对，存在意见分歧时通过讨论达成共识。
从纳入的文献中提取以下相关资料：文献性质、发表状态、作者姓名、发表时间、纳入人群基本特征(人数、性别、年龄)，以及合并慢性基础疾病的种类、数量及百分比。重点关注COPD、糖尿病、高血压、恶性肿瘤、心血管疾病、脑血管疾病、慢性肾脏病和慢性肝脏疾病等我国人群常见慢性疾病。数据提取主要由2名研究人员进行，并交叉核对，其他研究人员协助提取部分数据并对所有提取的信息进行复审，以验证准确性。
采用Newcastle-Ottawa scale(NOS)评分系统评价文献质量[25]。该评价系统主要采用3个变量评估非随机研究的质量：参与者选择和代表性、研究组的可比性，以及结果或暴露的确定性。文献质量的得分范围为0～9分，评分≥8分的文献定义为高质量研究，5～7分为中等质量研究，0～4分为低质量研究。
采用R 3.6.3软件进行荟萃分析。①对纳入的所有COVID-19患者、重症患者和非重症患者中男性的比例分别进行分析，计算性别构成比及其95%CI，并进一步计算重症和非重症患者中男性的OR及其95%CI。②对纳入的所有COVID-19患者、重症患者和非重症患者的慢性疾病患病率进行分析，计算总体患病率及其95%CI，并进一步分别计算各种慢性疾病患病率的OR及其95%CI。③使用I2统计量对纳入研究的异质性进行统计学评估，当I2<50%时采用固定效应模型分析，当I2≥50%时采用随机效应模型分析。依次删除单个研究后观察分析结果的变化，进行敏感性分析。采用Egger线性回归法进行发表偏倚的定量分析。P<0.05为差异有统计学意义。
共检索到2 455篇潜在相关文献，通过筛选重复记录排除452篇，通过阅读题目、摘要排除1 959篇。通过阅读全文并依据纳入与排除标准筛选，再次排除25篇，最终纳入19篇文献，包括4 792例COVID-19患者。
纳入的19篇文献中，14篇为英文文献，5篇为中文文献；10篇已正式发表，9篇为预印本文献，在纳入时尚未经过同行评议；4篇为高质量研究，15篇为中等质量研究。19项研究于2020年1月至3月在中国进行，所有患者均为中国籍。纳入的19项研究均包含重症和非重症COVID-19患者，病例总数从41例至1 590例不等。不同研究报道的COVID-19患者合并慢性疾病的种类为2种至17种。
各原始文献报道的患者平均年龄为42～57岁，其中11篇文献报道的患者(包含3 832例患者，占比为80%)平均年龄低于50岁。荟萃分析显示，所有纳入患者中男性占55.0%(95%CI 40.0%～80.0%)，合并任意一种慢性疾病的总体患病率为30.4%(95%CI 24.0%～37.0%)。COVID-19患者合并的最常见慢性疾病是高血压，其次是糖尿病、心血管疾病、COPD、脑血管疾病、恶性肿瘤、慢性肝脏疾病和慢性肾脏病。除糖尿病外，其他各种慢性疾病的患病率均存在显著异质性(P<0.01)。采用Egger法检验纳入文献的发表偏倚提示纳入的文献均存在一定的发表偏倚(均P<0.05)。见表1。
纳入新型冠状病毒肺炎患者男性比例和合并慢性疾病的患病率情况
纳入新型冠状病毒肺炎患者男性比例和合并慢性疾病的患病率情况
| 变量 | 纳入研究数 | 纳入例数 | 患病率[%(95%可信区间)] | 异质性检验 | Egger检验 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| I2(%) | P值 | Z值 | P值 | |||||
| 男性 | 18 | 4 527 | 55.0(40.0%～80.0%) | 57 | <0.01 | 1.66 | 0.10 | |
| 慢性疾病 | ||||||||
| 任意慢性疾病 | 11 | 3 769 | 30.4(24.0%～37.0%) | 93 | <0.01 | 0.85 | 0.40 | |
| 高血压 | 19 | 4 792 | 16.9(14.0%～20.0%) | 84 | <0.01 | 2.12 | 0.03 | |
| 糖尿病 | 19 | 4 792 | 8.3(8.0%～9.0%) | 23 | 0.18 | 2.74 | <0.01 | |
| 心血管疾病 | 13 | 4 319 | 4.4(2.0%～5.0%) | 85 | <0.01 | 3.80 | <0.01 | |
| 慢性阻塞性肺疾病 | 15 | 4 474 | 3.0(20.0%～40.0%) | 79 | <0.01 | 4.74 | <0.01 | |
| 脑血管疾病 | 7 | 3 451 | 2.4(1.0%～4.0%) | 71 | <0.01 | 2.90 | <0.01 | |
| 恶性肿瘤 | 9 | 3 586 | 2.3(1.0%～4.0%) | 81 | <0.01 | 3.52 | <0.01 | |
| 慢性肝脏疾病 | 13 | 4 062 | 2.3(1.0%～3.0%) | 54 | 0.01 | 2.87 | <0.01 | |
| 慢性肾脏病 | 9 | 3 597 | 2.1(1.0%～3.0%) | 72 | <0.01 | 3.16 | <0.01 | |
见表2。COVID-19重症患者中男性比例[64.4%(95%CI 57.0%～72.0%)]高于非重症患者[52.8%(95%CI 49.0%～57.0%)](P<0.01)。COVID-19重症患者中8种慢性疾病总体患病率为52.8%(95%CI 49.0%～57.0%)，高于非重症患者[22.2%(95%CI 14.0%～30.0%)]。与非重症患者相比，重症患者中合并COPD的风险倍数为5.77倍(95%CI 3.80～8.74)，脑血管疾病为4.47倍(95%CI 2.71～7.38)，糖尿病为3.55倍(95%CI 2.86～4.40)，慢性肾脏病为3.05倍(95%CI 1.76～5.28)，高血压为2.82倍(95%CI 1.96～3.97)，心血管疾病为2.39倍(95%CI 1.77～3.23)，恶性肿瘤为2.15倍(95%CI 1.27～3.66)，差异均有统计学意义(均P<0.01)。重症患者慢性肝脏疾病的患病率是非重症患者的1.35倍(OR＝1.35, 95%CI 0.84～2.17)，差异无统计学意义(P＝0.11)。除高血压外，其他各种慢性疾病的患病率在重症和非重症患者中的OR均未见明显异质性(均P≥0.05)，I2指数为0～37%。采用依次删除单个研究的方法进行敏感性分析，比较重症和非重症COVID-19患者中合并高血压患病率的变化，结果显示异质性未发生明显变化(I2指数为52%～65%，均P<0.01)，合并效应量也未见明显改变且差异仍有统计学意义(P<0.01)，表明本研究结果稳健。采用Egger法检验纳入文献的发表偏倚，提示纳入的文献均不存在明显的发表偏倚(均P>0.05)。
重症、非重症新型冠状病毒肺炎患者男性比例和合并慢性疾病患病率的比较
重症、非重症新型冠状病毒肺炎患者男性比例和合并慢性疾病患病率的比较
| 变量 | 纳入研究数 | 荟萃分析结果 | 异质性检验 | Egger检验 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 比值比(95%可信区间) | Z值 | P值 | I2 (%) | P值 | Z值 | P值 | |||
| 男性 | 18 | 1.49(1.08～2.05) | 4.63 | <0.01 | 55 | <0.01 | 2.21 | 0.04 | |
| 慢性疾病 | |||||||||
| 任意慢性疾病 | 11 | 3.65(3.06～4.36) | 14.28 | <0.01 | 45 | 0.05 | 1.23 | 0.22 | |
| 高血压 | 19 | 2.82(1.96～3.97) | 5.46 | <0.01 | 60 | <0.01 | 0.63 | 0.53 | |
| 糖尿病 | 19 | 3.55(2.86～4.40) | 11.60 | <0.01 | 37 | 0.05 | 1.74 | 0.08 | |
| 心血管疾病 | 13 | 2.39(1.77～3.23) | 5.71 | <0.01 | 0 | 0.91 | -0.64 | 0.52 | |
| 慢性阻塞性肺疾病 | 15 | 5.77(3.80～8.74) | 8.37 | <0.01 | 0 | 0.85 | 0.06 | 0.96 | |
| 脑血管疾病 | 7 | 4.47(2.71～7.38) | 6.01 | <0.01 | 19 | 0.28 | -0.77 | 0.44 | |
| 恶性肿瘤 | 9 | 2.15(1.27～3.66) | 3.12 | <0.01 | 0 | 0.43 | -1.15 | 0.25 | |
| 慢性肝脏疾病 | 13 | 1.35(0.84～2.17) | 1.61 | 0.11 | 27 | 0.17 | -0.72 | 0.47 | |
| 慢性肾脏病 | 9 | 3.05(1.76～5.28) | 4.20 | <0.01 | 0 | 0.81 | -0.75 | 0.45 | |
合并慢性疾病的老年人群被认为更易感染2019-nCoV[26]。但是本研究发现，合并高血压、糖尿病、心血管疾病、COPD、脑血管疾病、恶性肿瘤、慢性肝脏疾病和慢性肾脏病在COVID-19患者中的比例均未高于我国一般人群(16.9%比23.2%, 8.3%比10.9%, 4.4%比17.8%, 3.0%比8.6%, 2.4%比12.0%, 2.3%比2.7%, 2.3%比3.0%, 2.1%比10.8%)[27,28,29,30,31,32,33]。因此，就本研究而言，未发现伴有常见8种慢性疾病的患者更易感染2019-nCoV。本研究纳入文献报道的患者平均年龄为42～57岁，其中11篇文献报道的患者(包含3 832例，占比为80%)平均年龄低于50岁。鉴于老年人更易罹患多种慢性疾病，纳入人群的年龄特征可能是影响慢性疾病患病率的重要因素之一。纳入的原始研究中，Zhang等[5]报道的140例COVID-19患者平均年龄为57岁，64.3%的患者合并1种或1种以上的慢性疾病，其中高血压患病率为42%,糖尿病患病率为17%,均高于一般人群患病率；而Guan等[3]报道的1 099例COVID-19患者的平均年龄为47岁，只有23.7%的患者合并1种或1种以上的慢性疾病，其中高血压患病率为17%,糖尿病患病率为7.4%,均低于一般人群患病率。然而，由于未能获得纳入人群的原始年龄数据，本研究未能就年龄因素对慢性疾病患病率的影响进行亚组分析。
研究发现，合并糖尿病、高血压等慢性疾病的患者如果感染流行性感冒病毒、严重急性呼吸综合征冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV)或中东呼吸综合征冠状病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)，重症化和(或)死亡的风险明显增加[34,35,36]。本研究显示，30.4%的COVID-19患者存在1种或1种以上的常见慢性疾病，伴有这些慢性疾病的患者重症化风险是不伴慢性疾病患者的3.65倍。其中，存在以下7种慢性疾病的患者重症化风险较高(OR由高到低)：COPD、脑血管疾病、糖尿病、慢性肾脏病、高血压、心血管疾病、恶性肿瘤。Yang等[10]的研究显示合并心血管疾病、呼吸系统疾病和高血压与COVID-19患者病情重症化相关，而合并糖尿病则与病情重症化没有明显相关性。Li等[9]的研究结果显示合并心血管代谢性疾病(心脑血管疾病、糖尿病和高血压病)与COVID-19患者病情重症化有关。与Yang等[10]的研究不同，本研究和Li等[9]的研究均支持合并糖尿病与COVID-19患者病情重症化相关，这可能与Yang等[10]的研究纳入的COVID-19合并慢性疾病相关原始文献较少(4篇)，且纳入的重症和非重症COVID-19患者总数也较少(重症45例，非重症75例)有关。此外，尽管有部分研究显示慢性肝脏疾病也是COVID-19患者的基础疾病之一[2,3]，但是荟萃分析发现慢性肝脏疾病在重症和非重症COVID-19患者中的患病率差异无统计学意义，提示存在慢性肝脏疾病并未增加COVID-19患者重症化的风险。
合并慢性疾病导致COVID-19患者重症化风险增加的机制尚不清楚。研究表明，合并慢性疾病使机体处于促炎状态并降低免疫反应，患者可能更易发生细菌和(或)病毒感染[10]。研究认为血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme，ACE)2可能在COVID-19发病机制中发挥重要作用。2019-nCoV与SARS-CoV一样，都以ACE2为受体侵入靶细胞，并且2019-nCoV与ACE2结合的亲和力高于SARS-CoV[37]。ACE2等肾素-血管紧张素系统成分是控制SARS-CoV所致急性肺损伤的核心因素[38]。ACE2在几乎所有人体器官的内皮细胞和平滑肌细胞上均有不同程度的表达[39]。伴有心血管疾病、COPD、慢性肾脏病、糖尿病、神经系统疾病和恶性肿瘤患者的对应器官和组织中ACE2表达增加，可能增加2019-nCoV的感染风险，并且更有可能发展成重症COVID-19[40,41,42,43,44,45,46]。然而，与心脏、肺、肾脏、小肠和胰腺等器官高表达ACE2不同的是，虽然胆管细胞高表达ACE2，但是肝细胞不表达或低表达ACE2，并且COVID-19患者的临床资料显示碱性磷酸酶、γ-GT等代表胆管损伤的标志物并无显著升高[3,42]。因此，目前认为COVID-19患者的肝功能指标异常主要是由于全身炎症反应、缺血缺氧再灌注损伤和药物因素所致的继发性肝损伤，而非病毒感染本身导致的肝损伤[47]。这或许是本研究未发现合并慢性肝脏疾病加重COVID-19患者病情的原因之一。其他可能的原因还包括：肝细胞具有强大的耐受性和再生能力[48]，可能使其不容易在2019-nCoV攻击时发生重症化；此外，大多数患有病毒性肝炎的患者正在接受抗炎和(或)抗病毒药物治疗，这些治疗措施可能部分减轻2019-nCoV感染的严重程度[49]。合并不同慢性疾病与COVID-19患者病情重症化的因果关系尚有待进一步研究。
研究发现，严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)和中东呼吸综合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)患者中男性的重症化和死亡风险高于女性[50,51]。本研究结果也提示男性患者重症化风险较高。其原因可能是ACE2在男性中的表达高于女性[52]，导致男性更易感染2019-nCoV。而女性对病毒的易感性相对较低，可能归因于X染色体和性激素的保护，它们在先天免疫和获得性免疫中发挥着重要作用[53]。目前关于性别和COVID-19发病及重症化风险的研究较少，此外，性别和患病率之间的相关性研究尚需结合区域人口构成比等因素进行具体和深入的分析才更有意义。
本研究的不足之处和局限性：①在探讨纳入文献中COVID-19患者合并常见慢性疾病的患病率时，除糖尿病外，其他7种慢性疾病的患病率在不同研究之间均存在显著异质性，并且纳入的相关文献均存在一定的发表偏倚。不同原始研究中病例规模和报道的患病率的差异被认为是影响荟萃分析患病率异质性的重要因素[51]。本研究中纳入的19篇原始文献包含的病例数从41例至1 590例不等，且不同文献报道的8种慢性疾病的患病率差别明显。此外，纳入人群的地区分布差异也可能是影响慢性疾病患病率异质性的因素之一[54]。由于本研究纳入的部分文献包括全国多个城市的COVID-19病例，所以本研究没有针对纳入人群的地区分布进行亚组分析。但是本研究发现，除高血压外，其他各种慢性疾病的患病率在重症和非重症患者中的OR均未见明显异质性。针对高血压与COVID-19患者重症化风险的敏感性分析结果显示无单一文献可显著影响原始分析的统计学结果，因此未能确定有关高血压与COVID-19重症化风险的各项研究的异质性来源。此外，Egger法评估结果显示纳入的重症和非重症COVID-19合并慢性疾病患病率的文献均不存在明显的发表偏倚。②不同原始文献中可能存在部分病例的重叠。例如纳入文献中来自重庆市的病例总数为891例，明显超过目前重庆市报道的576例确诊病例总数，说明所纳入文献中的病例存在重叠。由于无法对患者原始信息资料进行准确识别，重复计算的病例数势必会对患病率数据造成影响。③本研究仅检索并收集了2020年3月5日之前已发表的文献和预印本文献，且纳入的原始研究及研究人群均来自我国，而COVID-19目前已蔓延至全球大多数国家和地区，因此本研究结果的代表性可能较局限。④由于有关COVID-19患者临床结局方面的研究报道较少，本研究没有对存在上述慢性疾病与COVID-19患者的死亡结局之间的相关性进行分析和探讨。
总之，男性及合并COPD、糖尿病、高血压、恶性肿瘤、心血管疾病、脑血管疾病和慢性肾脏病是导致COVID-19患者疾病重症化的危险因素。高血压是COVID-19患者最常见的慢性疾病。在COVID-19临床诊疗中，对于合并上述慢性基础疾病的患者更应提高警惕，充分评估各脏器功能，制订合理、个体化的治疗方案，尽可能降低COVID-19重症化发生率。
所有作者均声明不存在利益冲突
