得益于高效抗反转录病毒治疗的发展，人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染已成为可控的慢性疾病，患者对生命质量的要求日益增高，临床也逐渐向"以患者为中心"的诊疗新模式发展，以优化HIV感染者的长期管理。其中，以患者主观感受为导向的患者报告结局作为一类新的评价指标，有助于临床工作者将HIV感染者的治疗需求、对健康的偏好和价值取向纳入临床决策，进而提升患者的满意度。然而在我国HIV领域中，患者报告结局尚未得到广泛应用。本研究对患者报告结局的基本概念和内容进行阐述，并结合文献资料综述其在国内外HIV感染临床研究及实践中的进展，以期为患者报告结局在我国HIV领域中的普及和发展提供参考。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
近年来，HAART的发展使HIV感染成为可控的慢性疾病。随着寿命的延长，维持病毒学抑制不再是HIV感染者的唯一诉求，改善其生命质量亦成为指南强调的重要管理目标之一[1,2]。以患者主观感受为导向的患者报告结局(patient-reported outcome，PRO)作为一类新的结局指标，从患者视角收集健康状态信息、评估治疗效果，有助于医务人员将HIV感染者的治疗需求、对健康的偏好和价值取向纳入临床决策，从而更全面地为患者提供关怀，最大限度地降低疾病对其生活造成的负面影响。本研究简要介绍PRO的基本概念和评估内容，综述其在国内外HIV感染领域中的研究进展，以期为PRO在我国未来临床研究及实践中的发展和应用提供参考。
PRO是指未经医师或其他人员解读的直接来自患者的关于其自身健康状况的主观报告[3]。其内容涵盖健康相关生命质量(health-related quality of life，HRQoL)、疾病症状、机体功能状态、社会功能、不良事件等。PRO直接反映了患者对自身疾病状态及治疗效果的主观感受，可作为实验室数据和临床评价结局的有效补充，有助于全面评估患者的健康状态及疾病进展，发现患者未被满足的需求，从而提高临床治疗、护理的满意度。在临床研发、药物审评、卫生技术评估和医疗保险准入等领域中，PRO已有广泛的应用。美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)等权威机构将其视为评价药物疗效和安全性的重要组成部分，鼓励医药企业提供相关信息作为审评证据[3]；在递交医疗保险准入申请时，很多国家建议企业递交新治疗方案对PRO影响的证据[4,5,6]。PRO的应用在某种程度上也让患者间接参与到临床决策、药物审评和医疗保险报销等政策的制订中。
PRO可通过量表、访谈或其他数据捕捉工具获得，其中量表最为常用。PRO量表根据测量的目标健康状况可分为普适性和特异性两种。普适性量表，如欧洲五维健康量表(EuroQol five dimensions questionnaire，EQ-5D)、SF-36健康调查简表(the MOS 36-item short-form health survey，SF-36)、世界卫生组织生命质量测定量表(World Health Organization quality of life-100，WHOQOL-100)、世界卫生组织生命质量测定简表[World Health Organization quality of life(brief version)，WHOQOL-BREF]等，考量个体综合健康状况，捕捉的信息更加宽泛，适用于包括健康者在内的各类人群和情境，故其结果可跨人群、跨疾病比较。特异性量表一般针对特定的疾病、患者人群、功能状况或特殊问题，譬如专门评估HIV感染者生命质量的世界卫生组织艾滋病生命质量测定简表[World Health Organization quality of life-human immunodeficiency virus(brief version)，WHOQOL-HIV BREF]，以及评估患者抑郁程度的流调中心用抑郁自评量表(center for epidemiologic studies depression scale，CES-D)。相较于普适性量表，特异性量表往往具有更高的反应度，易体现患者因治疗而产生的健康状态变化。此外，根据计分方式，PRO量表还可分为描述性量表或健康效用量表，前者可反映受访者生活各方面受其自身健康状况的影响程度(如SF-36)，后者在计分时纳入人群的偏好，通过赋予各维度水平以权重将健康状态转化为单一效用指数[如EQ-5D、健康效用指数(health utilities index，HUI)]。这样的计分方式可直接为卫生经济学评估服务[7]。
在临床研究或实践中采集PRO数据时，应根据研究目的、评估内容、应用领域等因素选择合适且经过检验的量表[8]。量表检验是量表开发中的重要环节，编制好的PRO量表须经过预调查检验其信度、效度、反应度等计量心理学特性，以确保结果可靠、有效。对于翻译引进的外国量表，也需进行文化和语言调试[9]，经过反复考核及修订才能形成具有良好信效度且适合我国文化的中文版量表。
国外HIV感染领域对PRO的发展应用始于20世纪80年代末。现有经过验证的HIV感染特异性量表约100种，覆盖内容广泛，包括HRQoL、用药感受、患者需求、临床护理体验、症状、污名、社会支持、性健康等方面[10,11,12]；其中比较成熟、应用较广的有WHOQOL-HIV BREF、人类免疫缺陷病毒患者报告结局生命质量评价表(patient reported outcomes quality of life-human immunodeficiency virus，PROQOL-HIV)、人类免疫缺陷病毒感染者医疗结局健康调查表(medical outcomes study-human immunodeficiency virus health survey，MOS-HIV)等(表1)。此外，HRQoL作为PRO领域的研究重点，EQ-5D、SF-36、WHOQOL-BREF等普适性生命质量量表也常被用于HIV感染者(表1)。英国两项大型横断面调查结果显示，HIV感染者的HRQoL评分显著低于普通人群；社会经济地位、免疫状态、症状、合并症、社会支持、药物依从性等对患者HRQoL均有影响[13,14]。
HIV感染领域常用的患者报告结局量表
HIV感染领域常用的患者报告结局量表
| 量表名称 | 主题 | 维度/分量表/主要条目 | 中文版 | |
|---|---|---|---|---|
| 普适性量表 | ||||
| EQ-5D[17] | 生命质量 | 行动能力、自我照顾、日常活动、疼痛/不舒服、焦虑/抑郁 | 有 | |
| HUI[18] | 生命质量 | 视力、听觉、语言、移动、机敏、情绪、认知、疼痛 | 有 | |
| SF-12[19] | 生命质量 | 生理功能、生理职能、躯体疼痛、总体健康、活力、社会功能、情感职能、精神健康 | 有 | |
| SF-36[20] | 生命质量 | 生理功能、生理职能、躯体疼痛、总体健康、活力、社会功能、情感职能、精神健康 | 有 | |
| WHOQOL-BREF[21] | 生命质量 | 生理健康、心理健康、社会关系、环境 | 有 | |
| HIV感染特异性量表 | ||||
| FAHI[22] | 生命质量 | 生理健康、功能及整体健康、情感健康/感染HIV、社会健康、认知功能 | 无 | |
| HIV-SI/SDM[23] | HIV感染症状 | HIV相关症状，如疲惫、头晕、恶心、沮丧、焦虑 | 有 | |
| MOS-HIV[24] | 生命质量 | 一般健康感知、疼痛、机体功能、社会功能、角色功能、认知功能、精神健康、精力、对健康问题的担心、生命质量、健康变化 | 有 | |
| MQOL-HIV[25] | 生命质量 | 心理健康、生理健康、生理功能、社会功能、社会支持、认知功能、经济状况、伴侣亲密度、性功能、医疗服务 | 无 | |
| PROQOL-HIV[26] | 生命质量 | 生理健康和症状、治疗效果、情感忧虑、健康担忧、身体变化、亲密关系、社会关系、污名 | 有 | |
| WHOQOL-HIV BREF[27] | 生命质量 | 生理、心理、独立程度、社会关系、环境、精神支柱/宗教/个人信仰 | 有 | |
注：HIV为人类免疫缺陷病毒；EQ-5D为欧洲五维健康量表(EuroQol five dimensions questionnaire)；HUI为健康效用指数(health utilities index)；SF-12为SF-12健康调查简表(12-item short-form health survey)；SF-36为SF-36健康调查简表(the MOS 36-item short-form health survey)；WHOQOL-BREF为世界卫生组织生命质量测定简表[World Health Organization quality of life (brief version)]；FAHI为HIV感染功能评定表(functional assessment of human immunodeficiency virus infection)；HIV-SI/SDM为HIV感染者症状指数量表[human immunodeficiency virus symptom index,又称艾滋病临床研究组症状困扰量表(acquired immunodeficiency syndrome clinical trials group symptom distress module)]；MOS-HIV为HIV感染者医疗结局健康调查表(medical outcomes study-human immunodeficiency virus health survey)；MQOL-HIV为HIV/艾滋病多维生命质量量表(multidimensional quality of life questionnaire for human immunodeficiency virus/acquired immunodeficiency syndrome)；PROQOL-HIV为HIV患者报告结局生命质量评价表(patient reported outcomes quality of life-human immunodeficiency virus)；WHOQOL-HIV BREF为世界卫生组织艾滋病生命质量测定简表[World Health Organization quality of life-human immunodeficiency virus (brief version)]
PRO可通过衡量患者用药前后症状、功能、HRQoL等方面的变化来反映治疗效果，在药物开发各环节均有应用。对于需长期接受治疗的HIV感染者而言，以患者感受为核心的PRO数据可更为精准、全面地反映药物疗效和安全性。由于早期HAART多为两种核苷类反转录酶抑制剂联合非核苷类反转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor，NNRTI)或增效蛋白酶抑制剂(protease inhibitor，PI),所以既往PRO研究多以比较NNRTI和增效PI方案为主，尤其是探究依非韦伦(efavirenz)对患者睡眠及精神状态的影响[12]。
近年来，新型固定剂量复方制剂也将PRO融入其临床试验。Ⅲb期试验STRATEGY-NNRTI显示，由恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯(emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate，FTC/TDF)＋NNRTI(依非韦伦、奈韦拉平或利匹韦林)换用艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯(elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate，E/C/F/TDF)的患者组中，梦魇、头晕/轻微头痛、紧张/焦虑、睡眠障碍、腹泻/肠胃功能紊乱等12种患者自报告症状于转换治疗4周后得到显著改善，其中8种症状的改善维持至转换治疗后48周[15]。由FTC/TDF＋利托那韦增效PI转换为E/C/F/TDF的Ⅲb期试验STRATEGY-PI也报道了类似结果[16]。在一项由基于FTC/TDF的方案转换为艾考恩丙替片(elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide，E/C/F/TAF)的Ⅲ期临床试验中，继续使用基于FTC/TDF方案的患者在48周时SF-36的心理健康得分显著低于基线水平，E/C/F/TAF组则维持稳定，提示后者对患者的HRQoL影响较小；其中基线使用依非韦伦/FTC/TDF的患者换用E/C/F/TAF后，头晕、睡眠障碍、注意力无法集中、嗜睡、逼真梦境或梦魇等困扰症状的发生比例显著降低[28]。
抗HIV治疗进入整合酶抑制剂时代以来，指南推荐的一线方案均具有强效抗病毒作用，PRO成为体现方案区别的重要指标。Ⅲ期临床试验1489研究和1844研究分别采集比较了使用比克恩丙诺片或多替阿巴拉米片治疗的初治和经治病毒学抑制患者于试验48周间的PRO数据[29]。人类免疫缺陷病毒感染者症状指数量表(human immunodeficiency virus symptom index，HIV-SI)结果显示，与多替阿巴拉米片组患者比较，比克恩丙诺片组患者困扰症状(尤其是眩晕、抑郁、焦虑、睡眠障碍等中枢神经系统症状)的发生率更低，总体用药体验更佳[29]。
此外，二联方案多替拉韦/利匹韦林、长效针剂卡博特韦(cabotegravir)＋利匹韦林等HIV新药的PRO数据亦有研究报道[30,31,32]，有望为未来临床应用提供更多参考。
随着PRO研究的日益成熟，国外部分机构开始探索如何将PRO融入临床实践[33,34,35,36]。早在2005年，美国华盛顿大学麦迪逊医学中心便在HIV门诊中尝试引入电子问卷，邀请患者在平板电脑上填写HRQoL、抑郁、症状负担、药物依从性等信息[33]。此后，Fredericksen等[35]对该系统进行了改良，并在预试验阶段比较了PRO数据与当天医师问诊记录之间的差异。结果显示，PRO可发现很多临床中被忽略的问题，如抑郁或违禁药物使用情况：20例报告严重抑郁症状的患者中仅有11例在病历中有相关记载；68例报告使用违禁药物的患者中也仅有37例记录于病历中。该结果促使PRO获得医院自上而下的高度认可和支持，并被正式纳入常规诊疗流程，供主治医师参考。HIV感染者对该模式的接受度高，自推出后仅1%(36/3 583)的例次因病情太重等原因拒绝填写。
丹麦Aarhus大学医院HIV门诊引入了PRO系统AmbuFlex[36]，邀请患者上网填写HIV特异性量表，收集患者身体和认知症状、治疗依从性、HRQoL、抑郁风险、生活方式等信息。根据收集的PRO信息，该系统可通过预设算法评估患者状态，筛查患者是否需要提前就诊接受干预。试点期间，该系统共收到来自262例患者的有效PRO数据。其中，59例(23%)患者由系统评估为红色预警，由此发现的69项预警症状中，29项此前从未记录在案，28项在后续就诊时接受了相应的临床评估。而对于分级为绿色且未报告任何特殊健康问题的患者，研究者设想若其获得病毒学抑制2年以上且无合并症，在保持定期检测病毒载量和CD4＋T淋巴细胞计数的前提下，或可考虑降低看诊频率，以减少患者就医负担。
研究还显示部分量表可提示患者预后情况。欧洲五维健康量表健康状态变化及其视觉标尺(EuroQoL visual analogue scale，EQ VAS)得分与HIV感染者的病死率、急诊率和住院率显著相关，其中EQ VAS得分每增加10分，患者的死亡、急诊和住院风险分别降低27%、14%和15%[34]。同样，SF-36得分也与HIV感染者的住院风险显著相关：生理健康总分低分组和中等得分组患者的校正住院风险分别是高分组的2.12倍和1.59倍；在心理健康维度，低分组患者住院风险亦较高分组增加33%[37]。
上述结果表明，由于某些疾病状态具有隐匿性，加之患者表达能力不一，通过标准化PRO量表系统性收集患者的感受，有助于全面评估患者的健康状况，及时发现预警症状，同时还可借此对患者进行分流诊疗，较之常规问诊有其不可替代的优势。尤其是随着HIV感染者关怀需求的提高，病毒学抑制不再是临床追求的唯一目标，PRO的临床应用将有助于改善HIV护理质量及患者临床结局[38]。为此，亦有团队正在开发专门针对临床使用的HIV PRO简表[39]，以便更好地将PRO融入日常实践。
目前，我国PRO量表研制仍处于初级阶段，且多集中在中医研究领域。近10年来，HIV感染相关PRO研究的报道虽逐渐增多，但内容以评估患者HRQoL为主，在比较不同治疗方案、临床实践等领域则鲜有应用。常用量表多为引入外国经典量表，包括中文版SF-36、EQ-5D、MOS-HIV、WHOQOL-HIV BREF等。
与国际研究一致，中国HIV感染者的HRQoL低于普通人群[40,41]。HIV疾病进程可影响患者生命质量，CD4＋T淋巴细胞计数低、WHO临床分期高的患者总体生命质量显著较低[42]。同时，疲劳、发热等HIV相关症状或疾病也是影响患者生命质量的独立危险因素[43]。此外，年龄、性别、收入、婚姻状态、教育程度、家庭支持等亦与患者的生命质量相关[42,44,45,46,47]，提示临床护理中需额外关怀女性、老年感染者等特殊群体，并为患者及其家属提供相应的培训及社会支持。
抗病毒治疗可有效改善HIV感染者的HRQoL[42,44,48,49]。广西壮族自治区一项观察性研究纳入了2010年启动治疗的332例初治HIV感染者，中文版WHOQOL-HIV BREF量表(各维度计分范围为4～20，得分越高代表生命质量越高)结果显示，启动治疗后患者总体生命质量得到改善，基线及治疗后6、12、24个月时总体生命质量得分分别为11.5、13.0、12.8和13.4[47]。需要注意的是，抗病毒治疗期间依从性不佳或发生不良事件会对患者的生命质量造成负面影响[42,50]。
除HRQoL外，也有部分研究采用PRO量表对中国HIV感染者的抑郁、焦虑等情况进行评估[51,52,53]。Wang等[54]的荟萃分析显示，HIV感染者中抑郁或具有抑郁表现的比例为50.8%，显著高于普通人群；该比例在献血感染者中更高(85.6%)，提示需临床关注。
随着"以患者为中心"关怀模式的持续发展，临床对患者生命质量、功能状态等自诉结局的重视度越来越高，将PRO纳入治疗效果和健康状况评价是大势所趋。当前，我国医务人员对PRO的认知度有限，无论是临床研究还是临床实践中均少有应用。因此，需加强对医务人员的培训教育，宣传PRO的应用价值，提高临床工作者对PRO的认知度和认可度。
进一步提高中文PRO量表的研发能力和可及性也有助于PRO的普及。目前，适用于HIV感染者的量表多为外国引进，出于语言限制和文化差异，即使经过调试，一些条目可能仍无法切合地反映我国患者的特点，故有待研制出更多适合我国患者的中文量表以满足临床需求。此外，我国尚无类似于国外PROMIS和ProQolid的PRO量表数据库，故中文量表信息不易查询且缺乏权威来源。建立此类数据库、整合相关信息有助于提高量表的可及性，同时增进医务人员对量表内容的理解，便于其根据需要选择适合临床应用的量表，并对PRO数据做出正确解读。
PRO量表的填写一般需要5～15 min，且对患者的阅读和理解能力有一定要求。我国HIV感染者受教育的程度参差不齐，完全交由患者自行填写可能会出现条目应答缺失或因理解错误而引入偏倚数据。但若因此安排医务人员协助患者填写量表，审核数据完整性，又无疑会加重临床管理的工作负担。另外，PRO数据的后期整理及读取也需要花费大量时间，若不能及时完成，将在一定程度上丧失通过PRO及时监测患者疾病状态的优势。临床研究采用的PRO量表通常相对复杂，临床实践中可考虑采用简版量表，以减轻填写和数据采集的负担。在条件允许的情况下，还可引入电子PRO系统，并辅以交互式说明、自动审核等功能协助患者完整、准确地填写量表。目前，我国电子PRO系统仍处于起步阶段，尚有待进一步与临床资源整合，以优化数据采集和分析工作。
随着HAART方案的多元化发展，将以患者感受为终极评价目标和把PRO作为重要结局指标纳入临床研究，有助于更全面地评估药物效果及安全性。同时，在临床实践中借助PRO进一步了解患者的健康状态，亦有助于指导临床决策，通过制订个性化的抗病毒方案优化治疗效果，提升患者的满意度。我国HIV感染领域中的PRO研究仍处于初级阶段，临床还需开展更多研究以完善对我国HIV感染者及治疗方案相关PRO数据的认识；特别是随着整合酶抑制剂在我国的普及，不同方案在中国HIV感染者中的PRO数据亟待探索，以优化临床用药，改善患者生命质量。同时，临床还需借鉴国外经验探索如何将PRO合理融入诊疗流程，以进一步提升对HIV感染者的综合护理能力、早日实现"第4个90"的目标。
感谢科思罗信息咨询(上海)有限公司吴牧鹭博士在稿件准备过程中提供的医学写作帮助与编辑支持
作者在稿件准备过程中接受科思罗信息咨询(上海)有限公司提供的医学写作帮助和编辑支持，该服务由吉利德(上海)医药科技有限公司资助
