阻断乙型肝炎病毒的母婴传播是病毒性肝炎防治的关键。中国肝炎防治基金会组织专家编写了《阻断乙型肝炎病毒母婴传播临床管理流程(2021年)》，流程包括了从筛查、妊娠期管理到产后随访的10个环节，对其中的关键环节如妊娠期抗病毒治疗、婴儿免疫等进行了更新，为阻断乙型肝炎病毒母婴传播的临床实践提供了重要的依据。现结合最新的研究进展，对流程中有关妊娠期抗病毒治疗相关问题进行解读，以期使读者对流程的内容有更深入的理解。
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为了促进HBV母婴传播阻断工作，提高社会和公众对其重要意义的认知度，2015年7月中国肝炎防治基金会在北京人民大会堂启动了"乙肝母婴零传播工程"(即"小贝壳"项目)。该项目利用移动互联网技术，通过移动医疗工具——小贝壳辅助管理软件，对乙型肝炎孕妇及其婴儿进行规范化管理，可实现远程、实时的医患沟通和随访管理[1]。截至2021年2月，全国共有136家医院加入该项目，有超过1 600名医师使用小贝壳APP管理了超过30 000例乙型肝炎孕妇。
在此基础上，中国肝炎防治基金会于2017年组织专家编写并发表了《乙型肝炎母婴阻断临床管理流程》[2]，目的是为了给"乙肝母婴零传播工程"项目医院和广大乙型肝炎防治领域从业人员提供一个简明、实用的阻断HBV母婴传播的技术指导性文件。近年来，阻断HBV母婴传播已成为公共卫生领域的热点，围绕这一热点的相关研究取得了令人瞩目的进展。近5年国内外共有5部关于阻断HBV母婴传播的指南或共识陆续发表[3,4,5,6,7]。参照近期国内外发表的阻断HBV母婴传播的指南或共识和最新研究成果，中国肝炎防治基金会对第1版《乙型肝炎母婴阻断临床管理流程》进行了更新，使其内容与最新研究进展和观点保持一致。现对新版《阻断乙型肝炎病毒母婴传播临床管理流程(2021年)》[8]中更新的主要内容解读如下。
第1版流程的标题为《乙型肝炎母婴阻断临床管理流程》，新版流程的标题改为《阻断乙型肝炎病毒母婴传播临床管理流程(2021年)》。修改原因如下：①"母婴阻断"是一个口语化的表达，而非专业术语，准确且专业的表达应是"阻断母婴传播"；②母婴传播的限定词应为"乙型肝炎病毒"，而非"乙型肝炎"，因为是"乙型肝炎病毒"经母婴传播途径感染婴儿，所以"乙型肝炎母婴传播"在概念上不够准确。显然修改后的题目在表达上更准确、更专业，且易于理解。
第1版流程将HBV DNA阈值定为2×106 IU/mL，而我国《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》和WHO制订的《阻断乙型肝炎病毒母婴传播：妊娠期抗病毒预防指南》都把HBV DNA阈值定为2×105 IU/mL[4,7]。编者们经过反复讨论，建议将HBV DNA阈值定为2×105 IU/mL。原因如下：①与我国《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》和WHO的指南保持一致，便于广大医务工作者在临床实践中采取统一的标准阻断HBV母婴传播，避免产生因标准不统一而造成的困惑；②降低妊娠期抗病毒治疗的HBV DNA阈值可使更多高病毒载量乙型肝炎孕妇接受抗病毒治疗，有利于实现HBV母婴零传播的目标。当然2×105 IU/mL也并非金标准，病毒载量低于2×105 IU/mL的乙型肝炎孕妇并非完全没有可能发生母婴传播。因此，在临床实践中尚需结合乙型肝炎孕妇的临床特点综合考虑。如果孕妇有既往母婴传播史、先兆早产史或先兆流产史、妊娠期间的有创操作等高危因素，即使病毒载量低于2×105 IU/mL，也应进行抗病毒治疗。
新版流程扩大了妊娠期抗病毒治疗的指征，指出"如果无条件定量检测HBV DNA，可以将HBeAg作为其替代指标，HBeAg阳性者给予抗病毒治疗"。把HBeAg阳性作为妊娠期抗病毒治疗的指征，是考虑到欠发达地区HBV DNA定量检测可及性的问题。HBV DNA定量检测对仪器设备和技术水平的要求较高，我国一些地区还不具备开展HBV DNA定量检测的条件。与HBV DNA定量检测相比，5项HBV标志物检测的可及性高，且HBeAg状态与HBV DNA水平相关。在一项前瞻性队列研究中，HBeAg阳性孕妇中HBV DNA≥1×105 IU/mL者占83.9%，而HBeAg阴性孕妇中HBV DNA≥1×105 IU/mL者仅占12.4%[9]。荟萃分析结果表明，以HBeAg阳性诊断HBV DNA≥2×105 IU/mL的灵敏度和特异度分别为88.2%和92.6%，也就是说漏诊率和误诊率分别为11.8%和7.4%[7]。因此，将HBeAg作为妊娠期抗病毒治疗的替代指标是可以接受的。2020年，WHO发布的《阻断乙型肝炎病毒母婴传播：妊娠期抗病毒预防指南》也推荐，在HBV DNA定量检测不可及的情况下HBeAg检测可作为替代的标志物，用以决定是否需要使用抗病毒药物以预防HBV母婴传播[7]。
第1版流程建议，出于阻断母婴传播的目的，妊娠晚期服用抗病毒药物的母亲分娩后即可停药。在此基础上，新版流程做了补充。建议分娩后定量检测母亲的HBsAg和HBeAg，如果HBsAg和(或)HBeAg水平显著下降，提示抗病毒治疗效果良好，可继续抗病毒治疗。分娩后HBsAg和HBeAg定量水平显著下降的母亲可能已并非处于免疫耐受期，产后停药有可能出现肝炎活动。然而，新版流程并未对如何判断HBsAg和(或)HBeAg水平显著下降做出明确定义，原因是尚未开展对HBsAg阳性母亲产后的长期随访研究，特别是对于产后HBsAg和HBeAg的变化规律，尚缺乏系统研究。在临床工作中一般认为，HBsAg和HBeAg水平下降幅度大于1×lg，即可视为出现显著下降。另外，如果以治疗乙型肝炎为目的而服用抗病毒药物的孕妇，则产后不能停药，应长期抗病毒治疗，这一点与第1版流程一致。
对于乙型肝炎孕妇产后母乳喂养的问题，国内外指南的建议是一致的，即只要婴儿出生后进行了规范的联合免疫，HBsAg阳性母亲就可以进行母乳喂养。但是如果HBsAg阳性孕妇是由于其自身的肝炎活动而接受抗病毒治疗，则分娩后不能停药，需要长期接受抗病毒治疗，在这种情况下是否可以进行母乳喂养，第1版流程指出，"以治疗乙型肝炎为目的而服用抗病毒药物的孕妇，分娩后继续用药，由于乳汁中存在少量的抗病毒药物对婴儿的安全性尚不清楚，目前不建议母乳喂养"。最新的美国肝病学会和欧洲肝病学会的指南建议，正在服用替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)进行抗病毒治疗的母亲，母乳喂养并非禁忌[10,11]。我国《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》对母乳喂养的推荐意见也进行了更新，明确指出"应用TDF时，母乳喂养不是禁忌证"[4]。其原因是乳汁中TDF的含量非常低[12,13]，而且乳汁中的成分是TDF在体内的代谢产物替诺福韦，替诺福韦是不经过肠道吸收的，所以认为服用TDF的母亲进行母乳喂养是安全的。考虑到母乳是婴儿最好的食品，在资源缺乏地区母乳可能是婴儿唯一的食品，以及现有母乳喂养安全性的数据，新版流程建议服用TDF的母亲可以进行母乳喂养。至于服用丙酚替诺福韦(tenofovir alafenamide fumarate，TAF)或替比夫定(telbivudine, LdT)的母亲是否可以母乳喂养，国内外指南和新版流程均无相关建议，原因是目前尚无这方面的安全性数据，今后需要开展相关研究说明这一问题。
第1版流程建议选择TDF或LdT进行妊娠期抗病毒治疗以阻断母婴传播。新版流程建议，"给予TDF进行抗病毒治疗。如果孕妇存在骨质疏松、肾损伤或导致肾损伤的高危因素，或消化道症状严重，可以选择TAF或LdT"。修订抗病毒药物选择的推荐意见主要是因为TDF是国内外指南推荐的抗HBV一线药物以及TDF可及性的提高。此外，TAF在我国被批准上市后，在阻断母婴传播的临床研究和临床实践中得到了初步应用。中国医科大学附属盛京医院Ding等[14]开展的一项全国多中心、单臂、回顾性研究，纳入71例HBeAg阳性、HBV DNA>200 000 IU/mL，并在妊娠中晚期至分娩阶段接受TAF治疗的孕妇，其所生婴儿出生后20～28周检测HBsAg均为阴性，且无出生缺陷或畸形。郑州大学第一附属医院Zeng等[15]采用多中心、前瞻性、对照研究的方法，对TAF阻断母婴传播的效果和安全性进行了研究，结果表明TAF组和TDF组母婴传播发生率均为0。上述研究表明，TAF用于妊娠期HBV母婴传播阻断的效果和安全性良好。另外，由于LdT阻断HBV母婴传播的效果和安全性良好，我国专家积累了丰富的经验和临床数据，所以新版流程中仍保留了LdT。
新版流程增加了待解决的问题，包括抗HBV新药TAF用于HBV母婴传播阻断，无乙型肝炎免疫球蛋白(hepatitis B immunoglobulin，HBIG)的母婴传播阻断方案，妊娠期服用抗病毒药物的安全性，以及母亲产后停药的随访。上述问题是当前阻断HBV母婴传播的主要研究方向，国内外学者正在开展相关研究，预期研究结果将使阻断HBV母婴传播和治疗妊娠期乙型肝炎的方案更加优化。
WHO提出消除病毒性肝炎公共卫生威胁的目标之后，阻断HBV母婴传播备受关注。国家卫生健康委员会开展的"预防艾滋病、梅毒和乙肝母婴传播"项目为消除HBV母婴传播奠定了坚实的基础，"乙肝母婴零传播工程"项目的开展提高了公众对HBV母婴传播的认知度，促进了抗病毒药物在预防母婴传播中的使用。我国专家制订的阻断HBV母婴传播管理流程在临床实践中的应用将会助力我国早日实现HBV母婴零传播，创造一个没有乙型肝炎的未来！
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