类鼻疽是由类鼻疽伯克霍尔德菌感染引起的一种人畜共患病，易误诊，急性病死率高，治疗困难，反复发作。其病原体类鼻疽伯克霍尔德菌具有特殊的胞内感染特性和潜在的生物威胁，目前医务人员对类鼻疽的认识不足，多数医疗机构对该病的诊治水平有限，缺乏诊疗规范指导。中国微生物学会医学微生物学与免疫学专业委员会联合重庆市微生物学会临床微生物专业委员会组织来自微生物学、流行病学、感染病学、呼吸病学、临床检验诊断学等多学科专家共同制订了《类鼻疽诊断与治疗专家共识》，从该病的流行特征、病原学、临床特征、诊断与鉴别诊断、治疗及预防措施等方面进行详细介绍和建议，以期提高我国类鼻疽诊治水平，规范临床管理，降低病死率。
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类鼻疽(melioidosis)是由类鼻疽伯克霍尔德菌(Burkholderia pseudomallei)感染引起的一种热带传染病，自1912年发现以来，该病在相当长时间内并没有引起关注。2012年研究报道，澳大利亚和泰国类鼻疽流行区人群的年发病率高达50/10万[1]。随着全球气候变化、交通便利，以及经济、贸易、文化交流的频繁，类鼻疽的人群感染率有逐年增长趋势，2015年全球类鼻疽年发病数估算为165 000例，年死亡数为89 000例[2]。有学者认为类鼻疽是一种正在扩散的人畜共患病，可预见我国出现类鼻疽疫情的危险性将越来越高[2,3,4,5]。类鼻疽的早期症状与感冒近似，容易误诊，常错过最佳治疗时机，该病几乎可以累及人体各组织器官，其中类鼻疽急性败血症约占60%，病死率超过30%，慢性感染病程可迁延数年甚至数十年[6]。由于医务人员对类鼻疽的认识不足，尤其在非流行地区，其知晓率很低，加之目前多数医疗机构对该病的诊治水平有限，所以一定数量的类鼻疽病例未被确诊。同时，鉴于类鼻疽伯克霍尔德菌的耐药性且暂无疫苗可使用，WHO将其列为B类生物战剂，美国CDC将其列为Ⅰ类病原体。为提高类鼻疽诊治水平，规范临床管理，降低病死率，中国微生物学会医学微生物学与免疫学专业委员会和重庆市微生物学会临床微生物专业委员会组织来自陆军军医大学、三亚市人民医院(四川大学华西三亚医院)、解放军中部战区总医院、中国CDC、中山大学附属第一医院、广州医科大学附属第一医院、解放军总医院第一医学中心、解放军总医院第五医学中心、解放军CDC等单位的微生物学、流行病学、感染病学、呼吸病学、临床检验诊断学等多学科专家共同撰写《类鼻疽诊断与治疗专家共识》。
类鼻疽是由类鼻疽伯克霍尔德菌感染引起的热带传染病，其临床表现多样，根据疾病进展速度可分为急性、慢性、隐匿性3种临床类型；依据感染发病和累及部位可分为软组织感染型、败血症型、肺炎型和脏器脓肿型[7,8]。类鼻疽伯克霍尔德菌为兼性胞内寄生菌，感染可累及多个组织器官，包括眼眶、面部、腮腺、头颈皮下组织、肺、肝脏、脾脏、肾脏、腹腔、前列腺、骨骼及中枢神经系统等，有"似百样病(great mimicker)"之称，其中类鼻疽肺炎、类鼻疽败血症较为常见，急性类鼻疽的病死率达20%~60%[9,10]。
类鼻疽的流行区域主要分布在南北纬20°之间，包括东南亚、澳大利亚北部及南太平洋沿岸地区。随着国际交流增加和自然环境变化，类鼻疽的流行范围正在逐渐扩大。我国类鼻疽的高发区域包括海南省、广东省、广西壮族自治区、福建省、香港特别行政区和台湾省等。极端气候、雨季等因素易诱发类鼻疽疫情[3,11]。海南省的数据显示，2009年以来，类鼻疽报道病例数开始增多，患者年龄主要在30~70岁，以41~60岁最多见，天气潮湿时发病数增加，高峰出现在8月和9月[12,13,14,15]。类鼻疽传染源为被类鼻疽伯克霍尔德菌污染的土壤或水，人群普遍易感，通过破损皮肤、呼吸道或消化道黏膜接触而感染，其中以皮肤接触和吸入感染常见。
在细菌学分类上，类鼻疽伯克霍尔德菌属于伯克霍尔德菌属，该属与人类临床感染有关的常见菌种还包括洋葱伯克霍尔德菌、泰国伯克霍尔德菌和鼻疽伯克霍尔德菌等[16]。
类鼻疽伯克霍尔德菌的革兰染色为阴性，菌体呈短杆状，两极浓染。
类鼻疽伯克霍尔德菌在血琼脂、麦康凯和巧克力琼脂培养基上均生长良好，37~42 ℃下在血琼脂培养基培养1~2 d可形成小而光滑、乳白色、边缘整齐、呈乳状微黏性的菌落；随着培养时间的延长(2~3 d)，其逐渐变为浅白黄色、近圆形、表面干燥、起皱、不透明的"矢菊状"菌落。类鼻疽伯克霍尔德菌培养过程中会产生一种独特的霉味或泥土味，尤其在打开培养皿或培养箱门时这种气味会非常明显。
类鼻疽伯克霍尔德菌葡萄糖氧化发酵试验结果为氧化型，氧化酶、触酶阳性；氧化葡萄糖、麦芽糖、木糖、乳糖；还原硝酸盐产生氨气，液化明胶，精氨酸双水解酶阳性；有动力，42 ℃能生长。α-阿拉伯糖(arabinose)利用试验可进行属内细菌鉴别，通常泰国伯克霍尔德菌能够利用α-阿拉伯糖作为唯一碳源，但致病性类鼻疽伯克霍尔德菌和洋葱伯克霍尔德菌则不能。由于细菌鉴定系统数据库的差异，不同实验室细菌鉴定的结果会有差异，导致目前商品化的细菌生物化学鉴定系统并不能完全鉴别伯克霍尔德菌属内相关菌种，需要结合分子生物学分析进行鉴定。
在自然条件下，类鼻疽伯克霍尔德菌抵抗力较强，在土壤和水中可存活1年以上。在56 ℃的情况下10 min，细菌可被杀灭，选用含氯消毒剂作为其常规消毒剂。
类鼻疽有较严格的地域性，对于原因不明的化脓性疾病(包括皮肤、软组织、关节腔、肺、肝、脾等组织脏器感染性脓肿或者空洞病变)或发热性疾病，如患者有类鼻疽流行区域旅居史，应考虑类鼻疽可能。目前缺乏翔实的流行病学资料，一般认为海南省是我国类鼻疽的高发地区，如有本土感染病例，须注意询问有无海南省或其他高危地区、疫源地旅居史。散发病例也与接触来自疫源地、被类鼻疽伯克霍尔德菌污染的物品或商品有关[20,21]。
类鼻疽发病的危险因素包括糖尿病、嗜酒、慢性肺疾病、长期使用糖皮质激素，以及其他造成患者免疫力低下的因素，其中2型糖尿病是最重要的危险因素[22]。此外，恶性肿瘤、风湿性心脏病和(或)充血性心力衰竭、地中海贫血、慢性肾脏病、慢性肉芽肿性疾病和结核病也是易患因素[7]。
急性感染占病例总数的85%，病程在2个月以内，平均潜伏期为9 d，范围为1~21 d[6]。软组织、骨及关节感染常有局部红肿及皮肤损伤表现，脏器脓肿可表现为器官组织肿胀引发的局部疼痛，并常伴有全身感染症状。全身症状可表现为寒战、高热、虚脱，可与局部感染并发。感染严重者可因继发脓毒血症(56%)或休克(21%)而危及生命[3,23]。感染累及呼吸系统时可表现为咳嗽、咳脓痰、咯血、呼吸困难等，累及胸膜可出现胸痛等症状[15]。
病原菌培养阳性是目前类鼻疽诊断的金标准。患者血液、痰液、脓液、支气管肺泡灌洗液、脑脊液、尿液等均可用作细菌分离培养。对分离获得的菌株，需做抗菌药物敏感试验以指导临床救治。
间接血凝试验(indirect hemagglutination test, IHA)检出类鼻疽伯克霍尔德菌特异性IgM或IgG抗体效价升高4倍以上时具有诊断价值[25]。90%的急性期患者在发病第4~5周出现特异性IgG抗体，最高效价可达1∶2 560~1∶5 120，抗体效价可保持1年；少数急性期患者在发病第1周即可检出特异性IgG抗体。慢性类鼻疽患者的血清IgG抗体效价较低，大多在1∶160的水平，可保持2年以上。自然疫源地区人群隐匿性感染也可导致抗体检测结果呈弱阳性，需根据当地类鼻疽流行情况确定诊断临界值。另外，类鼻疽急性病程的早期也可能检测不到抗体，需结合临床综合考虑。
类鼻疽可累及机体多个组织器官，虽然影像学检查并不能提供直接确诊证据，但可以快速明确感染部位及感染病灶内部结构，为临床诊疗提供依据[9]。
胸部CT检查是诊断类鼻疽肺炎的重要手段，有助于早期发现脓肿和空洞病变[7,9]。急性类鼻疽肺炎常见炎症渗出实变灶，肺上叶可呈现特征性的多灶性结节，结节病灶进展后可快速聚集增大，进而引起肺部空洞。多发空洞形成可进一步破坏肺组织结构，导致肺囊变，甚至可引发气胸和支气管胸膜瘘。亚急性类鼻疽肺炎主要表现为肺叶、肺段的浸润或实变，也可产生肺空洞。胸部X线检查最常见表现为肺上叶实变和空洞灶形成，其次是脓肿灶。慢性类鼻疽肺炎最常见表现为缓慢进展的肺上叶实变病灶，类似于继发性肺结核病变，但前者较少有瘢痕形成和钙化。此外，胸膜受累或肺门淋巴结肿大在类鼻疽肺炎中很少见，也可与肺结核影像学表现进行区分。总之，类鼻疽肺部影像学表现无特异性，大多与社区获得性肺炎或肺结核表现类似，关键在于类鼻疽感染时常合并有其他脏器受累[7]。
在类鼻疽流行或高发地区，对于感染性发热患者，其有相应的高危因素，特别是在台风、雨季后出现急性脏器脓肿(如肺脏、肝脏、脾脏、前列腺、腮腺)时，应考虑疑似感染，需进行类鼻疽感染筛查及相关的实验室和影像学检查。此外，有高危地区旅居史，出现不明原因发热、合并脓肿的患者，建议进行类鼻疽伯克霍尔德菌抗体检测，其特异性抗体呈进行性升高者有诊断意义。
须具备以下条件。急性感染期(病程≤2个月)：①有急性感染相应的症状和(或)体征；②临床标本培养示类鼻疽伯克霍尔德菌培养阳性。慢性感染期(病程>2个月)：①有慢性感染相应的症状和(或)体征；②临床标本类鼻疽伯克霍尔德菌培养阳性。
类鼻疽的临床表现多样，常被误诊[1,7,8,15,23]，特别需要与下列肺部炎症性疾病相鉴别。
类鼻疽肺炎的临床症状及体征与金黄色葡萄球菌、高毒力肺炎克雷伯菌等细菌感染引起的肺炎无明显区别，影像学表现相似，需要对临床标本进行细菌分离培养鉴定后作出鉴别。有脓肿(如皮肤、肝脏、脾脏、前列腺、肾脏、骨关节或腮腺脓肿)形成时也可取其脓液进行病原菌分离培养鉴定。患者出现脓毒症或脓毒症休克时，需要对其血液或脑脊液标本进行细菌培养鉴别[3,28]。
类鼻疽肺炎，特别是慢性肺部感染者的临床表现及影像学表现常与结核病类似[29,30]，影像学表现呈多节段性的肺部浸润、多发结节、空洞形成，也可累及肺尖。患者痰液或灌洗液的病原学培养或分子生物学检测有助于两者的鉴别。
类鼻疽的影像学表现可为肺部的多发结节影、肿块影，也有纵隔肿块或胸腔积液作为唯一表现的类鼻疽伯克霍尔德菌感染，需要与纵隔或胸腔肿瘤相鉴别[9]。肿瘤病变的CT检查常见其肺门淋巴结肿大，但无感染中毒症状，而类鼻疽累及肺部时肺门淋巴结肿大较少见，活组织病理检查及病原学筛查可辅助鉴别。
类鼻疽总体治疗原则是早诊断、早治疗、足疗程和合理选择药物。对单纯内科治疗效果不佳或无效，以及慢性反复感染病例，可采用脓液引流或手术切除等方法改善病情，控制并发症[9,15]。对于发热、咳嗽、头痛、胸痛或腹痛等，可对症治疗。急性期患者应卧床休息，并补充足够的热量、蛋白质及维生素等营养素。若有脱水及电解质紊乱者，积极补充水分和电解质，维持生理平衡。若有低氧或呼吸衰竭，应给予氧疗及进一步呼吸支持。若有明显麻痹性肠梗阻或胃扩张者，应暂时禁食、禁水，给予胃肠减压直至胃肠功能恢复[31]。
早期有效抗感染治疗是类鼻疽治疗的基石，但目前国内尚无指南可供参考。类鼻疽的抗菌药物治疗一般分为两个阶段：第一阶段为强化治疗期，目的是在短时间内大量杀灭或抑制患者体内的类鼻疽伯克霍尔德菌，降低病死率；第二阶段为根除治疗期，目的是进一步杀灭残留细菌，并将感染复发的风险降到最低[1,19]。类鼻疽的抗感染治疗起效较慢，平均退热时间为9 d。静脉注射头孢他啶是一线常规治疗用药，亚胺培南可作为重症感染的首选用药[32]。高剂量亚胺培南与头孢他啶在治疗严重类鼻疽时，患者病死率无差异，但使用亚胺培南时治疗失败较少，且临床药物敏感试验数据显示，类鼻疽伯克霍尔德菌对碳青霉素类抗菌药物(亚胺培南、美罗培南)的耐药率较低[18]。
首选静脉注射头孢他啶，初始治疗时间一般为10~14 d，但由于类鼻疽的症状缓解较慢，具体疗程取决于患者的临床症状改善情况。一般而言，体温恢复正常48 h且1周内血培养结果为阴性，是结束强化期治疗的参考指标[19]。对于出现感染性休克、广泛肺部病灶、脏器脓肿、骨髓炎、骨关节脓肿或中枢神经系统感染的重症患者，建议抗菌治疗4~8周；对于累及多个肺叶的类鼻疽肺炎或复发性类鼻疽肺炎(即使仅累及单一肺叶)，治疗至少持续3周；若合并类鼻疽伯克霍尔德菌菌血症则需延长强化治疗时间至4周以上[3,19]。如果患者出现中枢神经系统感染、重症类鼻疽并发脓毒症休克、器官衰竭、治疗期间出现新发感染灶或持续血培养阳性时，应换用碳青霉烯类抗菌药物[33]。
首选口服复方磺胺甲噁唑，疗程为3~6个月，防止类鼻疽复发。对于神经系统类鼻疽病例，建议延长根除治疗时间(≥6个月)。长期服用复方磺胺甲噁唑可能出现过敏、骨髓抑制、肝损伤，甚至肾衰竭等严重不良反应，需做好日常用药监测，对于不能耐受者(如孕妇)可用阿莫西林/克拉维酸替代[34]。
抗类鼻疽伯克霍尔德菌感染用药的具体剂量用法见表1[35,36]。
抗类鼻疽伯克霍尔德菌感染的治疗方案
抗类鼻疽伯克霍尔德菌感染的治疗方案
| 治疗阶段 | 抗菌药物 | 治疗人群 | 单次剂量 | 用药方式 |
|---|---|---|---|---|
| 急性期：强化治疗期(疗程>14 d) | 头孢他啶 | 成年人、儿童 | 50 mg/kg(最大剂量为2 g) | 静脉滴注，每6 h 1次 |
| 美罗培南/亚胺培南 | 25 mg/kg(最大剂量为1 g) | 静脉滴注，每8 h 1次 | ||
| 巩固期：根除治疗期(疗程>3个月) | 复方磺胺甲噁唑 | 成人(体质量>60 kg) | 2片(每片含TMP/SMZ 160 mg/800 mg) | 口服，每12 h 1次 |
| 成人(体质量为40~60 kg) | 3片(每片含TMP/SMZ 80 mg/400 mg) | 口服，每12 h 1次 | ||
| 成人(体质量<40 kg) | 1片(每片含TMP/SMZ 160 mg/800 mg)或2片(每片含TMP/SMZ 80 mg/400 mg) | 口服，每12 h 1次 | ||
| 儿童 | TMP 6 mg/kg+SMZ 30 mg/kg(最大剂量为240 mg/1 200 mg) | 口服，每12 h 1次 | ||
| 阿莫西林/克拉维酸a | 成人(体质量>60 kg) | 3片(每片含阿莫西林/克拉维酸500 mg/125 mg) | 口服，每8 h 1次a | |
| 成人(体质量≤60 kg) | 2片(每片含阿莫西林/克拉维酸500 mg/125 mg) | 口服，每8 h 1次a | ||
| 儿童 | 阿莫西林20 mg/kg+克拉维酸5 mg/kg(最大剂量为1 000 mg/250 mg) | 口服，每8 h 1次 |
重症感染中以类鼻疽重症肺炎、脓毒症或合并感染性休克的病死率最高[3,4,5,6,7]。这类患者应收入ICU，在有效抗感染治疗的同时给予强有力的支持治疗，包括维持充足的血容量和良好的心功能，使用血管活性药物，合理地控制血糖、纠正急性呼吸衰竭、改善肾功能和维持水、电解质平衡等[3,19,33]。对于合并低血压的患者应进行早期液体复苏，并酌情使用血管活性药物；对于合并低氧血症的患者，给予氧疗和辅助通气是改善患者预后的重要治疗手段。对于既往有慢性肺部基础疾病、存在高碳酸血症风险的患者，在获得动脉血气分析结果前，不宜过分追求血氧饱和度达标，维持在88%~92%即可。对于经鼻导管或面罩吸氧后低氧血症仍无法纠正的患者，可以考虑给予经鼻高流量氧疗。此外，无创正压通气可以纠正氧合，降低多器官功能衰竭和感染性休克的发生率，降低急性呼吸衰竭患者的气管插管率和病死率，可考虑适时应用[31]。重症患者如合并急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)，在无创机械通气治疗改善不佳的情况下，应及时予气管插管进行有创机械通气治疗，酌情应用体外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)技术[33]。
局部感染需在对症治疗[参考(一)治疗原则]基础上规范抗感染治疗，肺部、肝脏、脾脏、前列腺或肌肉及软组织的巨大脓肿在内科治疗效果欠佳时需要进行外科引流，关节脓肿需反复引流冲洗。类鼻疽骨髓炎易误诊，在内科保守治疗效果欠佳情况下，通常需要对坏死的骨组织进行手术清除[7,19]。类鼻疽累及中枢神经系统时可引发癫痫发作，甚至出现其他神经功能障碍，需要做好鉴别诊断，加强对症处理。由动脉壁细菌浸润引起的类鼻疽性动脉瘤较为少见，需要立即外科干预，对于类鼻疽性动脉瘤接受假体移植手术的患者，则可能需要终身使用甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲噁唑[37]。
类鼻疽预后受多种因素影响，其与宿主的免疫状态密切相关。急性类鼻疽的病死率为20%~60%，类鼻疽败血症合并休克是类鼻疽最常见的死亡原因[9,10]。随着重症监护技术及临床救治水平的提高，类鼻疽的全因病死率已经从30%下降至9%[23]。类鼻疽的治疗周期长，经规范的强化和根除治疗后复发率仍在10%~30%，慢性类鼻疽患者的预后总体较好[3,7,19]，但由于缺乏诊疗规范，我国慢性类鼻疽的临床研究、诊疗方案和随访管理目前还是空白。类鼻疽复发的危险因素主要是患者依从性差、根除治疗的疗程不足，以及多病灶感染及重症感染等[3,7,19]。由于根除治疗阶段一般在院外完成，口服用药时间长，特殊病例(如难治性肺炎、反复脏器脓肿)可能需要超过6个月疗程，患者依从性差，所以临床上需要密切关注患者的用药情况和症状、体征，监测肝肾功能及病情变化等，加强"医院-社区-家庭"的全病程管理和康复训练指导。
类鼻疽尚无疫苗可用，目前主要采取常规卫生防疫措施以切断传播途径、保护易感人群，主要措施包括：①加强类鼻疽相关知识的宣传教育工作，倡导良好个人卫生习惯，在户外活动尤其是接触疾病流行地区水源时，应注意做好个人防护；②加强卫生检验检疫，及时发现传染源并切断传染链，阻断疾病的流行；③药物预防，在某些特定情况下，采取药物预防，保护患有糖尿病、营养不良、长期服用免疫抑制剂等基础疾病的易感人群。
建议1：目前类鼻疽虽然不是我国的法定传染病，但越来越多的流行病学证据表明，该病的流行范围正逐渐扩大，危害不断加重。亟需建立相应的报告网络，推广防控策略，以应对日益严峻的防治形势[2,21]。
建议2：目前国内临床大多使用普通血琼脂平板分离类鼻疽伯克霍尔德菌，从污染的环境或临床标本中分离类鼻疽伯克霍尔德菌需要使用选择培养基，优先推荐使用Ashdown培养基[12,38]。
建议3：类鼻疽临床细菌学检验应在二级生物安全实验室中进行，避免直接打开培养皿嗅其气味，以减少对实验室环境造成的污染和对实验操作者带来的威胁[39,40]。
建议4：虽然本病在人际间的传染性不大，患者不需要隔离治疗，但鉴于类鼻疽伯克霍尔德菌的生物危害性，对于疑似和确诊类鼻疽患者，医务人员在临床检查、治疗、护理等医疗过程中应提高生物安全防范意识，做好个人和集体防护，采集的患者标本、被污染的医疗用品及环境需要按规定进行消毒处理，医院常用消毒剂(如75%的乙醇、0.5%的碘伏、0.3%的氯己定和2%的84消毒液)能在3~10 min内迅速杀灭此菌[41]。
建议5：特定情况的预防性用药推荐首选口服复方磺胺甲噁唑，如果无法耐受或耐药，可选择阿莫西林/克拉维酸或者多西环素，用药方法同类鼻疽伯克霍尔德菌感染根除治疗方案[35,36]。
撰写组成员(以姓氏笔画为序)：毛旭虎(陆军军医大学药学与检验医学系临床微生物与免疫学教研室)、方瑶(解放军中部战区总医院呼吸与危重症医学科)、向阳(陆军军医大学药学与检验医学系临床微生物与免疫学教研室)、李倩(陆军军医大学药学与检验医学系临床微生物与免疫学教研室)、吴小玲[三亚市人民医院(四川大学华西三亚医院)/四川大学华西医院呼吸与危重症医学科]、邱少富(解放军疾病预防控制中心传染病防控科)、沈定霞(解放军总医院第一医学中心检验科)、张慧娟(中国疾病预防控制中心传染病预防控制所)、陈海[三亚市人民医院(四川大学华西三亚医院)检验科]、陈威巍(解放军总医院第五医学中心感染病医学部)、林容[三亚市人民医院(四川大学华西三亚医院)呼吸内科]、卓超(广州医科大学附属第一医院呼吸病国家重点实验室)、岳娟娟(陆军军医大学药学与检验医学系临床微生物与免疫学教研室)、郑霄(中国疾病预防控制中心传染病预防控制所)、赵光强[三亚市人民医院(四川大学华西三亚医院)呼吸内科]、胡振红(解放军中部战区总医院呼吸与危重症医学科)、胡福泉(陆军军医大学基础医学院微生物学教研室)、姜天俊(解放军总医院第五医学中心感染病医学部)、夏连续(中国疾病预防控制中心传染病预防控制所)、徐建国(中国疾病预防控制中心传染病预防控制所)、谢灿茂(中山大学附属第一医院呼吸与重症医学科)、廖亚玲(陆军军医大学药学与检验医学系)、熊玮(陆军军医大学第一附属医院老年医学与特勤医学科)
秘书：方瑶、赵光强、岳娟娟
所有作者均声明不存在利益冲突
