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长期胆汁反流对胃和食管黏膜的影响尚不明确。临床上胆汁反流至胃、食管十分常见。病理学研究发现，胆汁反流可能与胃窦黏膜肠化生有关。研究资料显示，胆汁反流不但与反流性食管炎有关，而且可能是Barrett食管的重要病因，与食管腺癌的发生也有一定关系。因此，明确胆汁反流对食管和胃黏膜屏障的影响具有重要的临床意义。
胆汁是胆道内的消化液，为等渗溶液，主要有机成分包括胆盐、胆红素、还原性谷胱甘肽及其结合物、氧化型谷胱甘肽等，其他成分包括胆固醇，磷脂，白蛋白，IgA，重金属(铜、铁、锌、锰)，维生素，激素，多肽和氨基酸，磷酸酶等。
约75%的胆汁由肝细胞生成(即肝胆汁)，25%由胆管细胞生成(即胆囊胆汁)。肝胆汁是肝细胞以胆固醇为主要原料合成的胆汁，呈金黄色或橘黄色；胆囊胆汁是肝胆汁通过胆道系统进入胆囊后，胆囊壁吸收胆汁中90%的水分和其他一些成分，并分泌黏液进入胆囊与浓缩的胆汁混合而成，胆囊胆汁呈暗褐或棕绿色。
胆汁具有乳化脂肪的作用，但不含消化酶。胆汁对脂肪的消化和吸收具有重要作用。胆汁中的胆盐、胆固醇和卵磷脂等可降低脂肪的表面张力，使脂肪乳化成许多微滴，利于脂肪的消化；胆盐还可与脂肪酸、甘油一酯等结合，形成水溶性复合物，促进脂肪消化产物的吸收。胆汁还能促进并脂溶性维生素的吸收。在非消化期，胆汁贮存于胆囊中。在消化期间，胆汁则直接由肝脏和胆囊大量排至十二指肠内，进入小肠，参与食物的消化吸收。
食管是中空器官，食管的组织结构由内向外包括黏膜层、黏膜下层、肌层和外膜。与其他胃肠道空腔器官不同，食管的外膜除腹腔段为浆膜外，其余是一层含神经丛、血管网和弹力纤维的疏松结缔组织所构成的纤维膜被覆。因此，食管恶性肿瘤易于播散，食管手术后吻合口修复较为困难。食管黏膜屏障分3个层次：①上皮前屏障，主要包括食管黏膜表面黏液层-不动水层-表面HCO3-复合物和黏膜表面活性物质；②上皮屏障，主要由食管上皮细胞的细胞膜和细胞间紧密连接所组成；③上皮后屏障，主要由血液和体液缓冲系统所构成。
Kalabis等[1]验证了食管基底层干细胞的存在，它定位于基底细胞特定区域，具有自我更新和分化为基底上层细胞，以及始终拥有与干细胞、起源细胞相似的能力。目前主流观点认为，多向潜能的干细胞参与了食管上皮的损伤后修复过程，导致鳞状上皮化生为能够更好抵御外界病理刺激的肠型柱状上皮。与此同时，干细胞移植在食管黏膜损伤的治疗中也发挥了一定作用，但移植的干细胞是否能作为一种自我平衡机制或者对损伤的反应自然地循环到食管黏膜损伤区域并进行重建，依然不十分清楚。
胃壁由黏膜、黏膜下层、肌层和浆膜4层组成。胃黏膜屏障由5个层次构成：①表层，有黏液、碳酸氢盐、表面活性磷脂和免疫球蛋白，均由胃黏膜分泌，又称为黏液屏障；②胃上皮细胞顶膜和细胞紧密连接，能防止氢离子逆散，维持胃组织和胃腔间pH梯度，又称为黏膜屏障；③胃黏膜血流，充足的血流为胃黏膜提供氧气和营养物质，维持胃黏膜的功能和结构更新，促进黏液生成和分泌，将壁细胞分泌产生的HCO3-运送至上皮细胞分泌入黏液层；④黏膜免疫系统，包括肥大细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞等，感受异源或有害成分，形成炎性反应以抵抗损伤；⑤修复机制，涉及黏膜损伤后的修复，如胃干细胞增殖与分化、胃腺生成、神经再生和微循环重建等，包括许多细胞和调控因子，如上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞、免疫细胞等。以上5个层次相互联系，相互影响，并受神经、体液因素的共同调节。
近年来，胃干细胞在胃黏膜稳态和损伤后修复中的作用日益受到关注。胃干细胞主要分布于管状腺的峡部，其处在一个由各种细胞因子和细胞外基质构成的微环境中。胃干细胞对各种胃黏膜细胞的缺失与损伤异常敏感，可在胃黏膜损伤时增殖、分化成壁细胞、主细胞、黏液细胞和内分泌细胞等。研究显示，胃干细胞通过不对称分裂维持胃黏膜动态平衡。不对称分裂即干细胞的1次分裂能产生1个与母细胞完全一致的子细胞和1个具有分化功能的子细胞。在分裂过程中干细胞DNA双链倾向进入与母细胞一致的子细胞中，使维持干细胞特性的子细胞保留母链DNA，从而维持基因的稳定性[2]。胃干细胞通过此种分裂方式不断增加干细胞的数量，有利于胃黏膜的更新和损伤后修复。
食管黏膜屏障是多种病理因素对食管首要的打击部位，其结构和功能的完整是维持食管正常生理功能的基础。在多种生理和病理条件下，反流物与食管黏膜长期、直接接触，导致食管黏膜屏障的固有防御结构和机制的破坏，主要表现为食管黏膜上皮屏障功能的损害[3]。
在体外实验中，发现高浓度的胆汁和脱氧胆酸可引起食管黏膜电位差和氢离子通透性的变化，并直接破坏食管上皮屏障，导致上皮通透性增加，上皮间紧密连接蛋白Claudin-3、Claudin-4和钙黏蛋白表达降低[4]。食管上皮间紧密连接的破坏导致黏膜上皮细胞的间隙明显增宽，黏膜上皮对氢离子的通透性增强。大量氢离子进入并酸化增宽的细胞间隙，间隙内的氢离子通过细胞底侧膜进入上皮细胞的细胞质内。食管上皮细胞内pH值下降可激活一系列的细胞信号转导，导致上皮细胞水肿、坏死和炎性反应[5]。有学者发现食管黏膜上皮内炎性细胞的募集，以及炎性趋化因子(如IL-8)的表达均明显早于病理组织学可见的上皮细胞损伤[6]。Naya等[7]通过建立活体兔食管灌注模型，提出了黏膜内的炎性反应与病理组织学可见的上皮损伤之间具有重要的联系。Yamaguchi等[8]通过体外细胞培养和构建胃食管反流的大鼠模型，发现食管黏膜上皮在反流物的刺激下分泌炎性趋化因子IL-8，进而募集大量炎性细胞至食管黏膜，从而引起食管的炎性反应。
以上研究表明，炎性反应可能是胃食管反流诱导食管黏膜上皮屏障结构和功能损伤的重要机制之一，反流物可通过直接激活食管黏膜上皮内的炎性信号转导通路，从而破坏食管黏膜上皮的屏障功能，这是胆汁反流引起食管炎性反应的重要机制。
胆汁反流性胃炎主要由含有胆酸、溶血磷脂酰胆碱和胰腺分泌液的十二指肠内容物异常地反流入胃，破坏胃黏膜屏障，引起氢离子向上皮细胞内反渗，造成胃黏膜慢性炎性反应、糜烂甚至溃疡。单纯的胆汁并无黏膜损伤作用，但当胆汁、肠液和胰液反流入胃，在胃酸的作用下，这些复杂的成分可引起胃黏膜的损伤，所以肠胃反流引起的胃黏膜损伤是多因素协同作用的结果。这些损伤因素以胆汁酸和胆盐为主，通常称为胆汁性损伤[9]。胆汁酸是十二指肠胃反流中的主要致病成分，其在肠道内以胆盐的形式存在，反流入胃后在酸性环境中转化为游离型后，其脂溶性增强，进而溶解胃黏膜脂质，破坏胃黏膜上皮细胞的形态结构，致使细胞膜和细胞间紧密连接溶解，引发胃黏膜通透性增高，导致细胞死亡。反流入胃的胆汁酸进一步破坏胃黏膜上皮细胞脂质双层结构，引起胃黏膜慢性非特异性炎性反应，并使氢离子逆向弥散，刺激肥大细胞释放组胺，导致胃酸分泌增加，进一步加重黏膜屏障损伤[10]。此外，反流的胆汁可刺激胃窦G细胞分泌促胃液素，促进胃酸分泌并抑制幽门括约肌收缩，进一步促进胆汁反流，形成恶性循环。
胆汁酸长期作用于胃黏膜的结局是诱导细胞凋亡或坏死，以及促进肠化生。Redlak等[11]研究显示，细胞凋亡是胆汁酸诱导胃黏膜上皮细胞死亡的主要机制。日本的一项包括14个机构2 283例患者的多中心研究发现，无论H.pylori感染与否，高浓度胆汁均可增加胃黏膜发生肠化生的风险[12]。胆汁酸引发胃黏膜肠化生的机制与通过激活胆汁酸核受体法尼醇X受体诱导胃上皮细胞表达尾型同源盒转录因子2(caudal type homeobox 2，CDX2)、黏蛋白-2 (mucin 2)有关[13]。多项研究指出法尼醇X受体活化对胃黏膜屏障损伤有保护作用[14,15]，由此推测其活化诱导的肠化生可能是胃黏膜上皮细胞抵抗胆汁酸损伤的一种适应机制。
食管和胃黏膜屏障是机体抵御各种损伤的最重要的解剖和功能性结构。胆汁反流对食管和胃黏膜屏障除直接物理化学损伤外，还可启动一系列的损伤机制，从而导致食管、胃黏膜的炎性反应、溃疡，乃至参与食管和胃的肿瘤的发生。因此，深入研究胆汁成分对食管、胃黏膜屏障的损伤机制，开发抗胆汁反流的黏膜屏障保护剂，临床治疗上兼顾食管、胃黏膜屏障损伤环节，便能减少损害，促进愈合，提高疗效。
