GERD是临床常见疾病。我国近期的一项大型流行病学调查显示，有GERD症状的患者约占3.1%^[1]。虽然GERD为良性疾病，但是其症状和相关并发症严重影响患者生命质量，而且给患者本人、家庭，以及社会都带来巨大经济负担，对其发病机制的探索一直是本领域的研究热点。GERD的发病机制非常复杂。随着研究的不断深入，胆汁成为酸反流之外重要的致病因子之一，十二指肠-胃-食管反流(duodenal gastroesophageal reflux，DGER)在GERD发病机制中的作用日益受到关注，成为近年来研究的焦点之一。

DGER是指十二指肠内容物反流至胃和食管，反流物含有十二指肠分泌物、胰酶和胆汁酸。不同研究报道的DGER的发病年龄不尽相同，有研究认为中年男性更易发生DGER。既往对胆汁反流在食管下段黏膜损伤中的作用，以及是否会引起食管症状存在一定的争议，尤其是对不伴有酸反流的DGER作用尚不明确。近期研究发现，生理浓度的胆汁酸即可对食管黏膜造成损伤，主要表现为黏膜屏障的破坏，从而引起跨食管电阻和跨膜电位差降低，黏膜对各种离子和分子的通透性增高，但生理浓度的胆汁酸不引起显著的黏膜病理改变。一旦胆汁酸的浓度超过生理水平并延长作用时间时，可导致黏膜糜烂和溃疡。有学者发现，结合型胆汁酸在酸性溶液中保持非离子化状态且具有脂溶性，能穿透细胞膜进入细胞内。在细胞内的碱性环境中，结合型胆汁酸转变成离子化状态而失去脂溶性，不能穿透细胞膜，在细胞内聚集。大量聚集在细胞内的胆汁酸能破坏细胞的膜性结构和细胞器，造成食管上皮损伤^[2]。

胆汁是十二指肠内容物的主要成分，胆红素是胆汁的重要成分，故多通过检测胆红素间接评价十二指肠反流的情况。胆红素对光谱内波长为450 nm的光有特殊吸收高峰，与胃肠内容物或普通食物的吸收波长不相混。据此原理，Bechi等利用分光光度测定法定量，于1993年发明了一种可不依赖pH值而定量测定DGER的光纤仪器，即Bilitec 2000。和24 h pH监测一样，此仪器可长时间动态检测，在生理状态下进行研究，且不影响同步监测pH值，已被证实为目前较为客观、准确的方法。王雯和许国铭^[3]应用便携式24 h pH监测仪和胆汁监测仪同步检测反流性食管炎(reflux esophagitis，RE)、胃切除术后者和健康志愿者共34例的食管内24 h pH值变化和胆汁反流情况。结果发现食管胆汁反流与酸暴露时间之间密切相关(r＝0.75，P<0.05)。72.7%的RE患者存在DGER，与酸反流同样增多，提示DGER在GERD发病和诊断中均具有重要意义。国内外研究发现，随着食管炎严重程度的递增，DGER的发生率也相应增加。Xu等^[4]开展的一项对DGER在GERD发病机制中的研究共纳入了95例GERD患者，并分为RE组和非糜烂性反流病(non-erosive reflux disease，NERD)组，通过24 h食管pH和胆汁联合监测发现，酸反流与DGER并存者在RE组为58.8%，在NERD组为29.5%。RE组和NERD组单一DGER反流的发生率则分别为11.8%和18.2%。联合胆汁监测有助于NERD诊断，诊断阳性率从65.9%升高至84.1%，且DGER的发生率与食管炎严重程度呈正相关。

Barrett食管被认为是GERD最严重的并发症。Barrett食管是指食管复层鳞状上皮细胞被单层柱状上皮细胞取代的一种病理现象。目前认为Barrett食管与食管腺癌密切相关，属癌前状态。近来研究发现，Barrett食管患者发生DGER的比例明显增高，胆汁反流参与Barrett食管的发生、发展。Hak等^[5]通过食管压力测定、24 h食管pH和胆红素联合监测(Bilitec 2000)后发现，Barrett食管患者可检测到胆红素的总时间显著长于NERD患者。研究中所有Barrett食管患者(9例)都存在异常的食管胆汁反流，其中3例为单纯性胆汁反流，6例为胆汁反流和酸反流同时存在。结果提示，无论是单纯的胆汁反流还是胆汁反流合并酸反流在Barrett食管发病机制中均发挥重要作用。

目前，关于胆汁与Barrett食管、食管肿瘤之间关系的研究结果显示，胆汁反流通过多种机制参与Barrett食管发生。有研究发现将Barrett食管组织间断暴露于胆盐，胆盐可显著促进Barrett食管上皮增殖，环氧合酶-2特异性抑制剂和蛋白激酶特异性抑制剂可明显抑制细胞增殖。这些相关研究结果提示，胃酸和胆汁混合反流可能通过蛋白激酶、磷酸肌醇3-激酶(phosphatidylinositide 3-kinase，PI3K)和ERK1/ERK2 MAPK信号转导通路诱导环氧合酶-2基因表达，导致前列腺素合成增加，促进上皮增殖。此外，现有研究结果提示其可能通过诱导癌基因c-myc表达参与Barrett食管发生^[6,7]。

目前对于DGER尚无有效的治疗方法。PPI减少DGER的确切机制尚未阐明，推测PPI治疗DGER的作用是由于PPI在降低胃酸的同时降低了胃液分泌量，从而间接地治疗DGER。目前对PPI治疗无效患者进行的DGER方面的研究结果尚存争议。有研究发现，无论是单纯胆汁反流还是胆汁合并酸反流，PPI治疗失败患者中DGER发生率增高。然而亦有研究提示PPI治疗无效与有效两组患者的DGER反流差异无统计学意义(P>0.05)。Kunsch等^[8]研究发现，口服泮托拉唑40 mg，每日2次，治疗后8周PPI治疗有效组和无效组的酸反流均明显下降。此外，PPI有效组DGER明显下降，而PPI无效组治疗前后DGER差异无统计学意义(P>0.05)。提示PPI治疗失败可能与PPI无法有效降低DGER有关，推测DGER是造成患者对高剂量PPI治疗失败的重要原因之一。有研究发现胆汁酸吸附，以及胃黏膜保护剂铝碳酸镁可明显改善GERD相关症状，在GERD维持治疗方面效价比明显优于PPI^[9]。在DGER治疗方面，促胃肠动力药物，调节食管下括约肌功能药物，以及阻隔胃食管连接部位"酸袋"的药物可能会成为未来的研究热点。此外，内镜或外科抗反流手术对DGER的治疗作用亦有待进一步研究。

总之，DGER可引起食管黏膜损伤，在GERD发病机制中发挥重要作用，联合胆汁监测有助于NERD诊断。DGER可能是难治性GERD患者治疗失败的原因之一。目前，DGER在GERD中的确切作用仍存争议，且尚无特效治疗方法，有待于进一步研究明确和开辟新的治疗方法。