述评
中国炎症性肠病研究现状和进展
中华消化杂志, 2016,36(7) : 433-436. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-1432.2016.07.001
引用本文: 钱家鸣, 杨红. 中国炎症性肠病研究现状和进展 [J] . 中华消化杂志, 2016, 36(7) : 433-436. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-1432.2016.07.001.
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IBD曾被认为是"西方人疾病" ,近年来其发病在我国和亚洲呈上升的趋势,特别是在近20年,我国IBD病例数迅速增加[1]。我国IBD发病经历了从罕见到多见疾病的演变过程。

一、中国认识IBD历程回顾

中国认识UC较西方国家晚100余年。早在18世纪,西方国家即开始认识UC,1859年英国Samuel Wilks医师首次将其命名为UC[2]。而我国学者文士域等[3]在1956年报道了23例UC病例特点之后,经历20余年,在第1次全国消化系病学术会议(1978年)中提出了对该病的诊断标准。20世纪80年代,国内多家医院分别就UC内镜诊断、药物治疗、并发症和动物模型方面发表了一系列的研究论文,阐述了中国UC疾病人群的临床特点。截至2000年,国内文献报道UC已达2万例[4]

20世纪20年代末,Crohn医师对与UC类似的一类疾病的临床和病理资料进行了总结,后期命名为CD(曾用名为克隆氏病)[2]。中国较早的CD文献仍是文士域等[5]在1956年发表的1例胃、十二指肠和空肠CD的病例报告。由于当时我国肠结核发病率较高,而CD堪称罕见疾病且与肠结核鉴别诊断困难,故很长时间国际上并不承认中国有CD病例。据记载,英国著名病理学家、IBD专家B.C.Morson于1978年前来北京协和医院交流,曾提出在中国和印度这些结核病流行的亚洲国家尚未发现1例真正的CD[4]。然而在进一步的学术交流中,通过对中国CD病例病理标本的认真核对,肯定了中国存在CD这类疾病。同期,刘彤华、潘国宗亦发表了一系列关于中国CD和肠结核的鉴别标准的相关文章。

随着对IBD认识的深入和临床迫切需求,以1993年6月的全国慢性非感染性肠道疾病学术研讨为起点,提出了中国UC和CD较为详细的诊断标准和疗效判断标准。之后成立了全国IBD协作组、全国IBD学组,中国的IBD研究进入发展阶段,2001年提出IBD规范诊治建议[6],2007年和2012年分别修订了IBD诊断与治疗的共识意见[7,8]。随后IBD学组分别围绕生物制剂、营养支持、机会感染等方面提出指导意见,这些意见的发布和推广也极大地规范和提高了我国IBD的临床诊治水平。

二、中国IBD临床流行病学趋势

总体而言,中国IBD发病率低,并缺乏疾病管理系统,难以开展流行病学调查。因此,之前中国的IBD流行病学调查资料都是基于住院病例和临床分析的报道。其中2002年Jiang和Cui[9]分析了1981年至2000年国内文献报道的10 218例UC患者,发现10年间病例数上升了3.08倍。2007年中国IBD协作组对1990年至2003年IBD住院患者进行回顾性研究,共收集3 100例UC和515例CD患者资料,结果亦显示我国IBD住院患者数呈逐渐增加趋势。

2012年至2013年,我国分别在北方城市黑龙江省大庆市、南方城市广东省中山市、中部城市湖北省武汉市开展了以普通人群为基础的IBD流行病调查[10,11,12],结果显示大庆市IBD、UC、CD标准化后发病率分别为1.77/10万(95%CI 1.16/10万~2.59/10万)、1.64/10万(95%CI 1.06/10万~2.43/10万)和0.13/10万(95%CI 0.02/10万~0.47/10万),中山市分别为3.14/10万(95%CI 3.10/10万~3.16/10万)、2.05/10万和1.09/10万,武汉市分别为1.96/10万(95%CI 1.62/10万~2.30/10万)、1.45/10万(95%CI 1.16/10万~1.75/10万)和0.51(95%CI 0.33/10万~0.68/10万)。虽然这些资料的收集存在一定偏倚,但这是迄今为止中国较为准确的发病率调查。

关于危险因素调查,中国一项较大样本病例对照研究入组745例UC患者和745名对照者(无消化系统疾病并暴露在相似环境因素下的同事、邻居、朋友),结果显示IBD家族史、感染性肠病为UC危险因素,吸烟、饮茶、母乳喂养为UC保护因素[13]。2014年在亚太地区进行的一项IBD流行病学调查共纳入442例IBD患者(186例CD,256例UC;其中374例为亚洲人)和940名健康对照者,结果显示母乳喂养>12个月、抗生素、养宠物狗、饮茶和体育锻炼可降低CD的危险因素;母乳喂养>12个月、抗生素、饮茶、咖啡、热水浴和儿童时期使用冲水马桶是UC的保护因素,但戒烟是UC的危险因素[14]

当然,尚需多中心、多地域、多种族临床研究探讨我国疾病人群重要的危险因素,以利于宣传教育和预防。由于我国的IBD流行病学研究刚起步,故疾病预防工作仍任重道远。

三、IBD诊断的认识和进展
1.血清标志物:

由于早期对于IBD的认识不足和我国结核病高发,IBD误诊率和漏诊率较高,Meta分析显示UC与CD误诊率分别为27.5%和36.8%,而漏诊率分别为32.1%和60.9%,因此精准而及时的诊断是不懈努力的目标。

但是近年欧美提出的一些血清标志物在中国似乎并没有获得满意的结果,如在一些国内入组病例数较多的病例对照研究中,抗中性粒细胞胞质抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)对UC诊断敏感度在37.9%~56.7%,抗酿酒酵母细胞抗体(anti-Saccharomyces cerevisiae,ASCA)对CD诊断敏感度为45.2%~65.5%[15,16],其敏感性均较欧美研究[17,18,19](ANCA为60%~80%,ASCA为55%~65%)偏低。分析其原因可能与种族差异有关,提示东西方IBD发病机制之间可能存在不同。这也给我国的IBD基础科学研究提出了要求,提供了机遇,应该着眼于研发我国疾病人群的血清标志物,才会最终寻找到有利于我国疾病人群诊断和鉴别诊断的指标。

如何与肠结核进行鉴别诊断是IBD诊断的另一挑战。两者之间临床表现相似,且肠镜表现和病理均不容易鉴别。国内Li等[20]率先报道了结核感染T细胞斑点试验鉴别诊断肠结核和CD的敏感度和特异度分别为84.2%和75.4%,提示该方法可以作为有价值的鉴别诊断CD和肠结核的指标。

2.影像学诊断价值:

影像学在IBD诊断和随访过程中扮演着不可忽视的重要角色,与内镜具有不同的优势,如计算机断层扫描小肠造影(computed tomography enterography,CTE)或磁共振小肠造影(magnetic resonance imaging enterography,MRE)可显示结肠镜检查未及部位,对判断肠壁增厚、肠腔狭窄有帮助,对发现瘘管、脓肿和炎性包块具有一定价值。国外Wold等[21]研究显示,CTE在CD诊断中的敏感度为78%,特异度为83%。目前国内已有很多医院开展了CTE或MRE检查。我国陆星华等[22]比较57例小肠CD患者胶囊内镜、肠镜、CTE的诊断价值,结果显示胶囊内镜诊断阳性率最高(96.3%),回结肠镜最低(66.0%),CTE阳性率达85.29%。岳文杰等[23]研究显示,29例CD患者中25例CTE出现肠壁增厚、肠周间隙模糊伴渗出改变,其中与结肠镜检测部位吻合度达51.7%,而16例UC患者中6例CTE出现肠壁增厚。这些结果都与国外研究相类似。

腹部超声简单易行,对IBD的肠外病变也可以起到互补作用。我国已有多家单位开展了以腹部超声监测IBD患者肠道病变的工作。国内徐晓蓉等[24]对35例IBD患者进行前瞻性肠道超声检查研究,结果显示超声诊断UC符合率为83.3%,诊断CD符合率为91.3%,多普勒超声判断CD活动性准确率达91.3%,UC达100.0%。

随着影像学技术的进步,影像学在IBD诊断和随访中有着不可忽视的地位,特别是对于肠道并发症等病变的发现,可以与内镜相互补充,协助临床医师更加完整、准确地诊断和评估病情。

3.内镜诊断价值:

消化内镜是IBD的诊断、疾病评估、随诊的重要手段,一些内镜下特征性表现,如纵行溃疡、环形溃疡、鹅卵石样外观、类圆形溃疡等,对于鉴别IBD和其他疾病有一定的临床价值。何瑶等[25]研究提示,CD表现纵行溃疡、鹅卵石外观的比例显著高于肠结核(40.3%比2.7%,9.7%比0%),而环形溃疡比例较肠结核低(1.6%比21.6%)。提示纵行溃疡、鹅卵石样改变和环形溃疡对于鉴别CD和肠结核有一定临床价值。但杨红[26]研究显示,UC合并巨细胞病毒感染的患者内镜下也可表现为纵行溃疡、深凿样溃疡和鹅卵石改变,并且深凿样溃疡与组织巨细胞病毒包涵体个数呈显著相关。另外,Li等[27]研究还显示5.7%的肠白塞综合征患者也会表现为纵行溃疡,17.1%表现为鹅卵石样改变。这些结果提示在IBD鉴别诊断中,需要密切结合内镜表现、血清学和病理学的证据进行综合判断,并且要特别注意密切随诊,避免误诊、漏诊。

四、治疗的认识和进展

IBD治疗的主要药物是氨基水杨酸盐、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂。近几年来,氨基水杨酸盐已经被医师和患者广泛接受,免疫抑制剂的应用也趋于规范,应用生物制剂的经验也越来越多。

硫唑嘌呤(azathioprine)是IBD一线免疫抑制剂,也是维持治疗的主要药物,我国临床研究显示该药的临床有效率与国外报道相似,但其在中国的合适剂量尚需进一步临床研究。高翔等[28]开放性前瞻性研究显示,以2 mg/kg硫唑嘌呤和糖皮质激素联合治疗活动性CD,随访96周的完全缓解率达53.3%。硫唑嘌呤在我国IBD人群的主要不良反应为血液系统损害、感染、胃肠道反应、肝功能异常、头晕、乏力、关节痛和皮疹等[29]

沙利度胺、环磷酰胺、甲氨蝶呤作为IBD治疗的二线用药,在我国也有部分研究报道。徐萍萍等[30]应用甲氨蝶呤治疗35例难治性CD,治疗12周时临床应答率为80.0%,缓解率为51.4%。罗涵青等采用沙利度胺口服治疗29例顽固性CD,其中87.5%达到临床缓解。而陈隆典和孙凌云[31]报道小剂量环磷酰胺(400~600 mg/2周)治疗74例难治性IBD,临床有效率可达85.7%。提示这些药物对中国难治性IBD治疗疗效尚可,但尚需大样本多中心的临床研究证实。

生物制剂开启了IBD治疗的新纪元,2007年英夫利西单克隆抗体获得我国FDA批准,并应用于临床治疗CD。全国很多中心报道了英夫利西单克隆抗体在我国疾病人群中的临床疗效。Yang等[32]入组28例CD合并肛周瘘管者,第30周临床完全缓解率达89.3%,平均愈合时间为31.4 d,随访26.4个月后,96.4%达到临床完全缓解。但是我国目前尚缺乏应用生物制剂后药物浓度、抗体水平和失应答原因解读等资料。

五、我国IBD诊疗面临的机遇和挑战

我国IBD的临床研究和基础研究已有长足的进展,多个城市、多家医院成立了以多学科协作为基础的IBD临床中心。然而,我国仍然面临很多挑战,需要更多的努力:迫切需要多中心的大样本真实世界的临床研究,治疗药物浓度和基因的监测,多种诊断和治疗方法的成本效益分析,传统中医药治疗IBD患者的潜力,患者健康教育和管理,多学科和多中心的合作架构运作问题等。

总之,IBD在中国是新兴且发病率迅速增高的疾病,需要更多的关注和研究,抓住机遇并迎接挑战需要团结、合作和不懈的努力。

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