例1　患者女，38岁，2013年12月确诊为CD，行注射用英夫利西单克隆抗体(5 mg/kg)加硫唑嘌呤片(100 mg，1次/d)治疗，2014年7月结束6次注射用英夫利西单克隆抗体治疗，因大便隐血仍反复阳性，改口服沙利度胺片(100 mg,每晚1次)和硫唑嘌呤片(100 mg，1次/d)治疗。服用沙利度胺片半年后月经量逐渐减少并出现闭经，2014年12月29日行性激素检查：促卵泡生成素(follicle-stimulating hormone，FSH)水平为92.21 U/L，雌二醇(estradiol)水平<20 ng/L，妇科诊断为卵巢早衰。自2015年2月起患者规律服用地屈孕酮片(10 mg, 2次/d)至2017年11月1日。2016年7月患者因脚部麻木调整沙利度胺片药量(75 mg，每晚1次)，病情控制良好。2018年1月因并发缺血性肠炎停服硫唑嘌呤片。之后患者服用沙利度胺片(50 mg，每晚1次)维持治疗，月经量少，周期正常。

例2　患者女，27岁，确诊CD 12年。2015年患者因乙状结肠狭窄行肠段切除术后予注射用英夫利西单克隆抗体(5 mg/kg)加硫唑嘌呤片(100 mg，1次/d)治疗6次，因肠镜复查见吻合口纵形溃疡(2.0 cm)，且大便隐血仍反复阳性，停用注射用英夫利西单克隆抗体，改口服沙利度胺片(75 mg/d)，并继续予硫唑嘌呤片(75 mg/d)治疗。半年后患者出现双脚轻微麻木及闭经，2016年6月5日行性激素检查： FSH水平为26.53 U/L，雌二醇水平为25.0 ng/L。因患者闭经情况未见改善，2016年12月30日再次行性激素检查示FSH水平为49.44 U/L，雌二醇水平为40.0 ng/L，妇科诊断为卵巢储备功能下降，考虑与药物有关。先停用硫唑嘌呤片，妇科给予口服雌激素，人工月经周期后于2017年2月28日复查性激素：FSH水平为1.68 U/L，雌二醇水平为35.0 ng/L，月经周期正常，月经量较少。

例3　患者女，46岁，确诊UC 3年。2015年3月起患者服用硫唑嘌呤片(100 mg,每晚1次)，因症状控制不佳，于2016年加用沙利度胺片(100 mg,每晚1次)，症状好转。但半年后患者出现闭经、双脚麻木，停用硫唑嘌呤片和沙利度胺片，改用甲氨喋呤(15 mg/周)皮下注射，月经复来。2017年3月16日患者行性激素检查示FSH水平为16.53 U/L，雌二醇水平为34.0 ng/L。随访至2017年11月1日，患者月经周期缩短，月经量少。

沙利度胺是一种合成的谷氨酸衍生物，于20世纪50年代在联邦西德首先合成，主要用于改善睡眠，妊娠早期的恶心、呕吐反应等症状^[1]。20世纪60年代初，沙利度胺由于导致上万例"海豹胎"事件而退出市场。近年来，沙利度胺作为二线用药在难治性IBD的治疗中取得良好疗效^[2,3]。

沙利度胺最严重的不良反应为致畸性，其他常见不良反应有嗜睡、便秘、口干、末梢神经炎及下肢静脉血栓、手足麻木等^[4,5,6]。我国学者研究沙利度胺治疗102例IBD患者的不良反应时发现有79例患者出现药物不良反应，位居前3位的依次为嗜睡(52.94%，54/102) 、手足麻木(36.27%，37/102)和便秘(30.39%，31/102)，其中60.75% (48/79)的患者为轻度不良反应^[7]。除上述症状外，本研究发现使用沙利度胺治疗IBD还可能导致患者月经失调，如月经减少、月经周期不规律甚至闭经。本组3例患者中有2例年纪小于我国女性绝经年龄[(49.10±4.87)岁]^[8]，3例患者均有沙利度胺用药史，且均在用药后月经量逐渐减少甚至闭经，月经不调原因首先应考虑药物性。有病例对照研究提示沙利度胺可导致IBD患者的卵巢储备功能下降^[9]。目前常用于检测临床卵巢储备功能的激素指标有FSH、雌二醇、促卵泡生成素(luteinizing hormone，LH)和抗苗勒管激素(anti-Mullerian hormone，AMH)。临床上AMH水平<1.1 mg/L可定义为卵巢储备下降。有研究发现沙利度胺组患者的AMH水平[(0.85±0.81) mg/L]低于正常人群[(5.61±5.06) mg/L]^[9]，表明使用沙利度胺是影响IBD患者AMH水平的主要因素之一。有临床研究证实当卵巢储备功能发生变化时，AMH水平最先发生改变，随后是雌二醇，最后是FSH^[10]。本组病例在服用沙利度胺半年后月经量均逐渐减少，甚至闭经；3例患者的血清FSH水平均升高、雌二醇水平均降低，妇科给予雌激素后可恢复至正常水平，需考虑沙利度胺是IBD患者FSH、雌二醇水平的影响因素。然而，也有研究表明接受沙利度胺治疗的IBD患者的雌二醇和FSH水平可能不受影响^[8]。

研究表明，沙利度胺每日使用剂量>75 mg或累积剂量>5 g时，AMH水平降低^[9]。本组3例患者沙利度胺每日使用剂量均为100 mg，出现月经量减少甚至闭经时的累积剂量远大于5 g，虽经雌激素干预后月经周期恢复正常，但月经量均减少。在用药时间监测上，本组3例患者均在服药半年左右月经量开始减少甚至闭经。有临床研究发现，患者使用沙利度胺超过8个月时可出现AMH水平降低，与本研究监测时间基本一致。

IBD患者的主要临床表现有腹痛、腹泻、体质量下降等，考虑患者病程较长、营养状态不佳，可能影响中枢神经系统，继而影响月经。研究表明人体内脂肪含量降低到临界水平时脂肪细胞分泌雌激素减少，雌激素下降，倾向闭经^[11]。有临床研究在探讨导致IBD患者AMH水平下降的危险因素时发现，年龄、BMI、疾病行为、疾病活动指数、CRP、ESR、血小板计数、血红蛋白水平、白蛋白水平均可影响患者的AMH水平，但差异均无统计学意义；此外，该研究表明CD患者的克罗恩病内镜评分(Crohn′s disease index of severity，CDEIS)是导致患者AMH水平下降的危险因素，说明IBD患者内镜下疾病活动时也影响AMH水平^[9]。

综上，本组3例患者出现月经减少、月经期紊乱甚至闭经的原因可能与沙利度胺导致卵巢储备功降低相关。因此，对年轻女性IBD患者用药时需关注其月经情况，当沙利度胺每日使用剂量>75 mg或累积剂量>5 g，用药时间>8个月时需监测卵巢储备功能，必要时可使用雌激素干预。