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胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency, PEI)是指由于各种原因引起的胰酶分泌不足或胰酶分泌不同步，从而导致患者出现营养消化吸收不良等症状[1]。中国医师协会胰腺病专业委员会慢性胰腺炎专委会牵头内科、外科、病理科、影像科等多学科专家，参照最新循证医学证据和多部国际权威指南，对2012年版《中国胰腺外分泌功能不全诊治规范(草案)》进行了修订，供临床诊疗参考。
PEI主要有3个方面的原因：①胰腺实质功能衰退或损伤，胰酶合成能力下降；②胰管阻塞，胰液流出受阻；③分泌反馈失衡，对胰酶生成的刺激减弱。由①和②导致的为原发性PEI，由③导致的为继发性PEI。
PEI的病因主要包括慢性胰腺炎(chronic pancreatitis，CP)、急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)、胃切除术后、肠切除术后、胰腺切除术后、囊性纤维化、胰腺癌、乳糜泻和糖尿病等，见表1。
胰腺外分泌功能不全的发病机制和病因
胰腺外分泌功能不全的发病机制和病因
| 发病机制 | 病因 |
|---|---|
| 胰腺实质功能衰退 | 慢性胰腺炎 |
| 急性胰腺炎 | |
| 囊性纤维化 | |
| 胰腺肿瘤 | |
| 胰腺切除术后 | |
| 胰管梗阻 | 胰腺肿瘤 |
| 胰腺外伤 | |
| 分泌反馈失衡 | 克罗恩病 |
| 糖尿病 | |
| 胃切除术后 | |
| 肠切除术后 | |
| 佐林格-埃利森综合征 | |
| 乳糜泻 | |
| 肠易激综合征 | |
| 艾滋病 |
CP病理变化为进行性、不可逆的胰腺腺泡萎缩、破坏、纤维化，进而引发PEI，但常至疾病晚期PEI才表现出明显的临床症状。CP确诊时PEI发病率为36%，5年后约为60%，晚期CP的PEI发生率可达100%[2,3]。
AP恢复期，胰腺外分泌功能处于低下水平，部分可出现PEI，常见于酒精性AP、重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)和AP伴假性囊肿患者[4,5]。约1/3的SAP患者可出现PEI，发生率高于轻症AP[6]。随着病情的缓解，AP患者的胰腺外分泌功能可逐渐恢复[7]。
胃切除术引起的体内神经-内分泌紊乱可导致继发性PEI[8]。胃切除患者体内碳酸氢盐和脂肪酶分泌水平显著降低。胃部分切除患者PEI的发生率约为70%，全胃切除患者PEI发生率高达100%[9]。
胰头肿瘤可因肿瘤直接侵犯胰腺和(或)阻塞胰管，进而导致PEI的发生。胰头肿瘤诊断时PEI的发生率为66%，诊断2个月后PEI发生率超过90%[10]。
胰腺术后患者由于胰腺原发病、胰腺组织切除、胃肠解剖位置变化、餐后刺激减少、胃排空与胰腺分泌不协调等原因，使得胰酶分泌水平不足以维持正常消化功能。胰十二指肠切除术后PEI发生率高，可在60%以上，而中段或远端胰腺切除术后PEI发生率相对较低[11,12]。
囊性纤维化为常染色体显性遗传病，白种人发病率较高，我国极少见。囊性纤维化患者胰腺的主要病理变化为胰管阻塞和腺泡分化差，形成微囊，造成永久性胰腺外分泌组织功能损坏。新生儿囊性纤维化患者PEI的发生率可达85%[13]。
胰腺外分泌和内分泌功能在解剖上和生理上有相关性，两者相互影响。糖尿病患者存在胰腺形态、组织学和功能改变。PEI在1型糖尿病患者中的发生率约为40%，在2型糖尿病患者中的发病率约为27%[14]。
其他疾病如肠道切除术后、佐林格-埃利森综合征、IBS、艾滋病等也存在不同程度的PEI。
PEI的临床症状主要包括腹痛、腹胀、体质量减轻、脂肪泻、营养不良等。PEI患者脂肪、碳水化合物、蛋白质的消化均受到影响，其中脂肪消化吸收不良较蛋白质或糖类出现得早且较明显。脂肪泻因粪便中脂肪含量高，特征性地出现粪便呈泡沫状，有恶臭味，且浮于水面，常于高脂饮食后出现。因胰腺具有极强的储备能力和代偿机制，早期PEI可无任何临床症状，当分泌的脂肪酶降至正常水平的10%以下时，患者才出现脂肪泻[15]，见图1。CP确诊时脂肪泻的发生率为14%，男性、酗酒、胰十二指肠切除术后与合并糖尿病的CP患者更易出现脂肪泻[16]。PEI患者可出现营养状况不良，体内必需氨基酸、脂肪酸、微量元素和脂溶性维生素、高密度脂蛋白C、载脂蛋白A-Ⅰ和脂蛋白A等水平降低，以及由此导致的骨质疏松、免疫力下降、心血管事件风险增高等，严重影响患者生命质量[17,18,19]。
胰腺外分泌功能试验分为直接试验和间接试验。直接试验是检测胰腺外分泌功能的金标准，其灵敏度和特异度均超过90%[21]。此方法用胰泌素直接刺激胰腺分泌后，通过经内镜逆行性胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP)胰管插管或十二指肠插管，收集胰液，了解其外分泌状态，但因成本高昂，属侵入性检查，临床开展受限[22]。
间接试验包括粪便脂肪检测、粪便弹性蛋白酶-1(faecal elastase-1, FE-1)测定、13C-混合三酰甘油呼气试验(13C-labeled mixed triglyceride breath test，13C-MTG-BT)、尿苯甲酰酪氨酰对氨基苯甲酸(N-benzoyl-L-tyrosyl-p-aminobenzoic acid，BT-PABA)试验等[23]。间接试验成本相对低廉，易于操作，但灵敏度和特异度相对不足。目前最常用的是FE-1测定，其含量<200 μg/g时提示存在PEI[24]。弹性蛋白酶-1由胰腺分泌，在肠道中不被分解，完全经粪便排出，检验结果不受外源性胰酶制剂干扰[25]。FE-1测定操作较为方便，适用于PEI的筛查和确诊患者的长期随访。72 h粪便脂肪收集试验是诊断脂肪泻的金标准，粪便脂肪含量>7 g/d即可确诊[26,27]，但因受试者较差的依从性和检测的复杂性，其应用受限。胰泌素刺激磁共振胰胆管成像(secretin-stimulated magnetic resonance cholangio-pancreatography，s-MRCP)可根据十二指肠充盈程度对胰腺外分泌功能进行半定量分级评估[28,29]。
此外，脂溶性维生素、血清白蛋白、前白蛋白、镁、视黄醇结合蛋白、脂蛋白等实验室检查指标均有助于反映患者的营养吸收情况，可间接提示PEI的存在[30,31]。
胰腺外分泌功能检测可协助诊断PEI[32,33]，但由于我国开展相关检测的单位较少，一般通过患者临床症状、基础疾病、营养状况等综合评估判断。对于怀疑PEI的患者，亦可采用试验性胰酶替代治疗(pancreatic enzyme replacement therapy, PERT)4～6周，如症状改善，可拟诊PEI[1,33,34]。见图2。
PEI治疗目的在于改善患者消化道症状，预防并消除PEI导致的营养不良及其对健康的长期影响。治疗上以早期、及时、长期治疗为原则，主要治疗方法包括祛除病因、生活饮食调节、PERT和辅助用药等。
主要包括针对CP的内镜微创治疗、体外震波碎石和外科手术，针对AP的药物和外科治疗，针对胰腺肿瘤的外科手术治疗。继发性PEI应注重原发病的治疗。原发病经过有效治疗后可部分改善胰腺外分泌功能。
胰腺炎患者应戒烟、忌酒、少食多餐[35]，每天至少进食一餐正常脂肪饮食，在饮食期间同步服用胰酶制剂。患者应每年监测1次维生素水平，按需补充。对于合并骨质减少或骨质疏松的患者应适当补充钙剂及维生素D。
无论何种原因导致的PEI，PERT均是首选治疗方法。PERT的作用是通过在进食时补充胰酶，以帮助营养物质的消化，有利于改善消化道症状，提高生命质量，纠正营养不良[36,37,38,39]。
临床确诊或疑诊PEI，即可行PERT[1]。可根据患者基础疾病、PEI临床症状、胰腺外分泌功能检测、营养不良的客观证据等进行综合评估。
我国目前使用的胰酶制剂有胰酶肠溶胶囊(商品名为得每通)、米曲菌胰酶片(商品名为慷彼申)等。临床常用的得每通所含胰酶含量最高，其pH敏感肠溶包衣可使胰酶在十二指肠处快速释放，超微微粒剂型有利于胰酶与食糜充分混合，促进营养物质吸收。慷彼申除含有高活性胰酶外，还含有米曲菌酶，在胃肠道均发挥作用。
推荐PEI患者餐中服用胰酶制剂，效果优于餐前或餐后服用[40]。胰酶制剂用量主要取决于其所含的脂肪酶量，成人推荐初始剂量为25 000～40 000 IU脂肪酶/餐(40 000 IU/正餐，20 000 IU/小食)，如疗效不佳，可依个体增加剂量，最大剂量可用至75 000～80 000 IU脂肪酶/餐。儿童可给予500～4 000 IU脂肪酶/g膳食脂肪。婴幼儿推荐500～1 000 IU脂肪酶/g膳食脂肪。婴幼儿也可予2 000～4 000 IU脂肪酶/母乳喂养或120 mL婴幼儿配方奶粉。婴幼儿和儿童的推荐最大剂量为10 000 IU脂肪酶·kg－1·d－1。
评估指标主要为消化不良症状(脂肪泻、体质量减轻、腹胀)和营养状况的改善[33]。胰腺外分泌功能检测亦可协助评估疗效，如13C-MTG-BT检查有助于评价PERT的治疗效果[41]。FE-1检查只能测定自身胰酶分泌情况，因此不用于评估疗效。
PERT的不良反应少见且多数较轻，主要包括恶心、呕吐、胃肠胀气、痛性痉挛、便秘和腹泻等。其他罕见并发症有纤维化结直肠病和过敏反应。
参加本指南修订的专家(按姓氏笔划排序)：王伟(上海交通大学医学院附属瑞金医院普外科)，王华(安徽医科大学肝病研究所)，王铮(西安交通大学第一附属医院肝胆外科)，王琳(空军军医大学西京医院普外科)，王鹏(复旦大学附属肿瘤医院中西医介入科)，王立生(深圳市人民医院消化内科)，王宏光(吉林市人民医院消化内科)，王单松(复旦大学附属中山医院胰腺外科)，王春友(华中科技大学附属协和医院胰腺外科)，王修齐(河南省人民医院消化内科)，车在前(上海交通大学医学院附属瑞金医院急诊科)，白辰光(海军军医大学长海医院病理科)，白雪莉(浙江大学附属第二医院胰腺外科)，冯缨(中华消化杂志编辑部)，吕芳萍(中华胰腺病杂志编辑部)，朱克祥(兰州大学第一医院普通外科)，任旭(黑龙江省医院消化内科)，任延刚(中国实用内科杂志编辑部)，刘丕(南昌大学第一附属医院消化内科)，刘一品(滨州医学院烟台附属医院消化内科)，刘立新(山西医科大学第一医院消化内科)，刘改芳(河北省人民医院消化科)，刘杰民(贵州省人民医院内镜科)，许威(武警后勤学院附属医院消化内科)，许晓勇(安徽医科大学第一附属医院消化内科)，孙昊(西安交通大学第一附属医院肝胆外科)，孙志广(江苏省第二中医医院消化内科)，杜奕奇(海军军医大学长海医院消化内科)，李刚(海军军医大学长海医院肝胆胰外科)，李强(黑龙江省医院消化内科)，李鹏(首都医科大学附属友谊医院消化内镜科)，李静(四川大学华西医院消化内科)，李延青(山东大学齐鲁医院消化内科)，李兆申(海军军医大学长海医院消化内科)，李启勇[树兰(杭州)医院肝胆外科]，李明阳(解放军总医院消化内科)，李晓斌(北京协和医院普通外科)，李惠萍(温州医科大学附属第一医院急诊科)，杨红(北京协和医院消化内科)，杨云生(解放军总医院消化内科)，杨妙芳(南京军区总医院消化内科)，杨建锋(杭州市第一人民医院消化内科)，杨智清(陆军军医大学西南医院肝胆外科)，肖斌(南京医科大学第一附属医院胆胰中心)，吴浩(海军军医大学长海医院消化内科)，吴晰(北京协和医院消化内科)，吴国生(空军军医大学西京医院移植外科)，邹文斌(海军军医大学长海医院消化内科)，辛磊(海军军医大学长海医院消化内科)，沈岩(浙江大学附属第一医院胰腺外科)，张红(陕西中医药大学基础医学院)，张波(复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科)，张蕾(上海市第一人民医院影像科)，张明刚(中日友好医院消化内科)，张荣春(空军军医大学西京医院消化内科)，陆岽(福建医科大学附属第一医院消化内科)，陆逢春(福建医科大学附属协和医院胰腺外科)，阿依努尔·阿合曼(新疆维吾尔自治区人民医院消化内科)，陈丹磊(海军军医大学长征医院胰腺外科)，陈汝福(中山大学孙逸仙纪念医院胰腺外科)，陈国栋(北京大学人民医院消化内科)，邵卓(海军军医大学长海医院胰腺外科)，邵成伟(海军军医大学长海医院影像科)，邵晓冬(沈阳军区总医院消化内科)，林青(中山大学孙逸仙纪念医院胰腺外科)，旺加(西藏自治区人民医院消化内科)，金钢(海军军医大学长海医院胰腺外科)，周小江(南昌大学第一附属医院消化内科)，周思思(青海省人民医院消化内科)，郎韧(首都医科大学朝阳医院胰腺外科)，赵义军(安徽医科大学第一附属医院胰腺外科)，胡良皞(海军军医大学长海医院消化内科)，贺奇彬(南京鼓楼医院消化内科)，袁方(北京怡德医院肾脏病科)，贾玉良(皖南医学院弋矶山医院消化内科)，党彤(包头医学院第二附属医院消化内科)，殷涛(华中科技大学附属协和医院胰腺外科)，郭旭(解放军总医院消化内科)，郭涛(北京协和医院消化内科)，唐才喜(中南大学湘雅医学院株洲医院肝胆外科)，黄力(中山大学附属第一医院胆胰外科)，黄李雅(宁夏医科大学总院消化内科)，曹亚南(上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌科)，常晓燕(北京协和医院病理科)，韩钧凌(解放军187医院消化内科)，覃山羽(广西医科大学第一附属医院消化内科)，程礼(上海市第一人民医院消化内科)，雷宇峰(山西省煤炭中心医院消化内科)，蔡建庭(浙江大学医学院附属第二医院消化内科)，蔡振寨(温州医科大学附属第二医院消化内科)，廖专(海军军医大学长海医院消化内科)，谭向龙(解放军总医院肝胆外二科)，颜廷梅(中国实用内科杂志编辑部)
主要起草者：吴浩(海军军医大学长海医院消化内科)，邹文斌(海军军医大学长海医院消化内科)，李晓斌(北京协和医院普通外科)，刘改芳(河北省人民医院消化科)
