肝淋巴瘤因为发病率低，而且临床及影像学表现无特异性，确诊需依靠病理学检查，所以在临床工作中易漏诊或误诊。本病例从接诊疑似"肝脓肿"，经多学科协作会诊，最终确诊为肝淋巴瘤。现分享这一诊治思路，在临床工作中遇到类似病例时，可参考借鉴。
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肝脓肿是指由化脓性细菌侵入肝脏形成的肝内化脓性感染灶。脓肿多为单发且较大，而多发者较少且脓肿较小。临床上以寒战、高热、肝区疼痛、肝大和压痛为主要表现。结外型淋巴瘤是指发生于淋巴结外淋巴组织或器官的恶性淋巴瘤，约占全部恶性淋巴瘤的30%[1]。肝淋巴瘤的临床症状主要由肝浸润引起，病变局限于肝内，早期无淋巴结、脾、外周血、骨髓和其他结外器官受累。临床亦可表现为肝区疼痛、发热。肝脓肿和肝淋巴瘤早期在影像学上亦较难鉴别，存在误诊可能。本例患者外院疑诊肝脓肿，于天津市第二人民医院就诊过程中发现合并人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染，而艾滋病并发症中肝脓肿和淋巴瘤均较常见，且两者临床表现存在重叠，影像学鉴别困难，经多学科讨论，结合肝活组织穿刺病理学表现，考虑为结外型肝淋巴瘤，予以利妥昔单克隆抗体＋环磷酰胺＋阿霉素＋长春新碱＋泼尼松(rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone，R-CHOP)方案化学治疗及高效抗反转录病毒治疗(highly active antiretroviral therapy，HARRT)后病情得以控制。现报道如下。
患者男，44岁，因"发热伴肝区疼痛4 d"于2018年1月28日就诊于天津市第二人民医院。患者于入院前4 d"受凉"后出现发热，体温最高达39 ℃，伴寒战，自服"退热药"(具体不详)后体温略有下降，而后再度升高，同时伴有肝区疼痛，呈胀痛。不伴咳嗽、咳痰，不伴腹痛、腹泻等。于社区医院查腹部多普勒超声提示"肝脓肿？"，遂于天津市第二人民医院进一步诊治。患者既往存在同性不安全性接触史，否认静脉药物依赖史。
入院体格检查：体温为38.7 ℃，血压为110/75 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，神志清楚，精神可，贫血貌，皮肤、巩膜无黄染，无瘀点、瘀斑，浅表淋巴结无肿大，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音。心脏未闻及异常，腹平软，无压痛及反跳痛，肝区叩击痛阳性，肝脾肋下未触及，腹部移动性浊音阴性，肠鸣音为3～5次/min，双下肢无水肿。
血白细胞计数为7.73×109/L，中性粒细胞占比为0.844，中性粒细胞计数为6.52×109/L，红细胞计数为2.55×1012/L，血红蛋白为71.0 g/L，血小板计数为274×109/L。CRP为102.09 mg/L，降钙素原为0.16 μg/L，ESR为110 mm/1 h。凝血功能：PT为12.7 s，纤维蛋白酶原(fibrinogen，FIB)为5.72 g/L。肝功能：ALT为7 U/L，AST为19 U/L，GGT为119 U/L，白蛋白为30.8 g/L，TBil为5.0 μmol/L。心肌酶：肌酸激酶(creatine kinase)为9.0 U/L，肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme，CK-MB)为14 U/L。肾功能：尿素氮为5.7 mmol/L，肌酐为48 μmol/L。HIV抗体及确证试验均(＋)，HIV RNA为5.4×103 IU/mL，巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)<400拷贝/mL，梅毒螺旋体抗体、HBV表面抗原和丙型肝炎病毒抗体均阴性。腹部多普勒超声检查(图1)显示：肝内可见不均质、多发、低回声团块，最大者约126 mm×98 mm，与周边分界欠清，形态欠规整，考虑肝脓肿？腹部CT检查(图2)显示：肝内多发结节及团块稍低密度影，较大者范围约12.8 cm×10.2 cm，病灶边界显示不清。考虑肝脓肿？淋巴瘤？
肝内占位性病变，肝脓肿？肝淋巴瘤？艾滋病；贫血；低蛋白血症。
入院后予以拉米夫定、替诺福韦和多替拉韦进行抗HIV病毒治疗，间断补充白蛋白及悬浮红细胞支持治疗，在多普勒超声引导下行肝脏穿刺，病理检查结果提示为坏死组织。结合临床存在发热、肝区疼痛表现，血中性粒细胞和CRP水平升高，考虑肝脓肿的可能性大。予哌拉西林他唑巴坦钠抗感染治疗，效果欠佳，升级抗生素，采用亚胺培南西司他丁钠联合甲硝唑及膦甲酸钠进行抗感染治疗，患者体温逐渐恢复至正常，抗感染治疗3、5、7 d评价抗感染疗效，虽复查血常规白细胞计数和中性粒细胞占比恢复正常，但临床仍间断存在低热表现，且肝区疼痛仍存在。治疗2周后复查腹部多普勒超声，发现肝脏内病变较治疗前无显著改善，抗感染治疗效果欠理想。结合患者影像学检查不排除淋巴瘤，且较大肝淋巴瘤中心亦可因血供不佳而发生坏死，故再次行肝活组织穿刺并行正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography-computed tomography，PET-CT)检查明确诊断。经第2次肝活组织穿刺病理检查，发现符合弥漫大B细胞淋巴瘤，考虑生发中心外来源，见图3和图4。PET-CT检查显示肝内多发低密度结节及肿块，代谢异常增高，考虑恶性病变。血液科会诊考虑肝淋巴瘤诊断成立，建议行R-CHOP方案治疗，遂予环磷酰胺、吡柔比星和长春新碱进行化学治疗，疗程为7 d，每月1次，连续3次。经化学治疗、抗HIV治疗和对症支持治疗后，患者临床无发热，肝区疼痛不适缓解，复查多普勒超声显示肝内可见多发低回声团块声像，最大者约84 mm×74 mm，见图5。腹部CT检查显示肝实质内可见多发团块稍低密度影范围较前缩小，边界欠清，较大者范围约8.6 cm×7.7 cm，提示病灶显著缩小，见图6，考虑治疗有效。
感染科马萍主任医师：患者为中年男性，存在同性不安全性接触史；临床存在发热、肝区疼痛；体格检查可见贫血貌，无浅表淋巴结肿大，双肺呼吸音粗，肝区叩击痛阳性；实验室检查提示HIV抗体及确证试验阳性，HIV病毒载量为中等水平；血常规检查提示中性粒细胞占比增高，CRP水平升高；腹部影像学检查考虑肝脓肿？首先患者艾滋病诊断明确，该类患者由于免疫功能减低，极易合并细菌感染，肝脓肿是艾滋病常见的严重并发症之一，加之患者的临床表现较典型，实验室证据亦支持，故首诊考虑艾滋病合并肝脓肿的可能性大，且肝活组织穿刺为坏死组织后，进一步支持该诊断。在应用抗生素治疗后，虽血常规恢复正常，但临床症状无缓解且影像学检查提示病变无改变。近年来，随着HIV人群感染率的不断上升，HIV感染者的淋巴肿瘤发病率大大超过普通人群，自1985年非霍奇金淋巴瘤被认为是艾滋病患者中最常见的艾滋病定义肿瘤，HIV感染者中发生率为3%～20%，是仅次于卡波西肉瘤的恶性肿瘤[1]。艾滋病患者由于机体免疫力降低，肝脏淋巴瘤的发病率明显增高[1]。肝淋巴瘤的临床、实验室和影像学检查均缺乏特异性，易与其他肝脏疾病混淆，难以鉴别，肝脏病理学结果是其诊断的金标准[2]。患者腹部影像学检查提示不除外肝淋巴瘤，故与患者进行良好沟通后进行第2次肝活组织穿刺的确对本病的鉴别及确诊起到了决定性的作用。由于淋巴瘤在抗HIV感染及规律化学治疗后往往可获得较理想的疗效，故明确诊断对延缓患者病情、延长生存期和提高生命质量具有重要意义。
超声科周永和主任医师：HIV感染人体后，造成CD4阳性T淋巴细胞数量进行性减少，损害细胞免疫功能，最后导致各种机会性感染和肿瘤，可累及人体各系统组织，肝脏为常见的受累器官之一。肝脓肿是免疫抑制状态下常见的机会性感染，病变特征为肝细胞变性坏死、炎症细胞浸润，或肉芽肿、微脓肿甚至脓肿形成。化脓性炎症期及脓肿形成初期的常规影像学检查表现多无明显特征，亦称不典型肝脓肿；而脓肿形成期因影像学检查表现特异，称为典型肝脓肿[3]。典型的肝脓肿超声声像图改变为：以无回声为主的囊实性混合包块，囊性部分形态多不规则，内透声差，可见带状强回声分隔及细密点状强回声漂浮等。不典型肝脓肿常规超声检查表现为不均质稍高、稍低或等回声团块，与周边分界不清或欠清，缺乏特异性，不易与恶性肿瘤鉴别。艾滋病合并恶性肿瘤是该病流行的特征之一。HIV为反转录病毒，当反转录酶使用病毒的RNA作为模板合成DNA时，HIV带有的致癌基因可使细胞发生癌性转化，特别是在细胞免疫遭到破坏，丧失免疫监视的情况下，细胞癌变更易发生。淋巴瘤肝浸润为淋巴结外肝内浸润。多普勒超声检查表现为形态不规则的低回声或等回声，彩色多普勒血流成像(color Doppler flow imaging，CDFI)显示内部及周边血流信号丰富。这两种疾病在呈不典型表现时，超声检查表现有所重叠，不易鉴别[4]。经化学治疗后病灶显著缩小，方印证了淋巴瘤的诊断。
放射科姚升娟主任医师：肝淋巴瘤的CT检查表现多样，主要有以下3种类型，①肝内孤立性大结节/肿块型；②多发结节型；③弥漫型；前2种较多见[5]。单发结节/肿块型及多发结节型的CT平扫可见肝内单个低密度结节/肿块或多发低密度结节，多数边界清楚，可呈类圆形或分叶状，直径较大肿块病灶中心可发生坏死，表现为更低密度区。肝脏淋巴瘤为乏血供肿瘤，动脉期病灶无强化或轻微强化，巨大肿块出现坏死表现为病灶中心低密度坏死区，周围一圈稍高密度环形强化，其外周又有一圈血管贫乏的低密度环，呈"双靶征"；静脉期病灶的密度低于肝实质密度，边界更清楚，病灶仍无强化或轻微强化。而肝脓肿在病程进展的不同阶段，其CT表现各有不同[6]，易造成混淆。如在化脓性炎症期，表现为实性征象，CT平扫呈不规则片状稍低密度，增强扫描动脉期强化可高于正常肝实质，但常无强化，静脉期持续强化，强化速率较正常肝实质低，随着时间的延长，与正常肝实质密度接近，延迟期其强化程度却略高于肝实质。随着炎症进展，CT平扫表现为多个小低密度灶或较大的不均匀分隔样等低密度灶，边界模糊或较清晰，增强扫描动脉期病灶呈小环状或分隔状轻中度强化，静脉期和延迟期病灶间隔的肉芽组织、正常肝组织和病灶周围的炎性水肿持续明显强化。病变继续发展，CT平扫表现为类圆形或椭圆形低密度灶，增强扫描动脉期示脓肿壁呈中度环形强化，周围炎性水肿带和内部坏死液化区无强化，呈典型"环靶征"。此时方为肝脓肿CT的典型表现。故而肝淋巴瘤与进展阶段的肝脓肿的CT表现近似，难以鉴别。加之患者临床存在发热、肝区疼痛表现，症状上同样难以鉴别区分。动态随访可作为鉴别手段之一，肝脓肿病情进展，CT表现差异大且变化速度快。而本例患者在化学治疗前CT检查无显著变化，在应用化学治疗后病灶显著减小，从该角度也佐证了肝淋巴瘤的诊断。
病理科刘勇钢主任医师：肝脓肿和肝淋巴瘤在病理学上是两种完全不同表现的疾病，但本病例首次肝穿刺组织为坏死组织，该情况可见于多种疾病，无论是肝脓肿或是肝淋巴瘤均可在病灶中因缺血、缺氧造成组织坏死。本该作为金标准的病理结果却给临床诊断工作出了一个难题。但值得庆幸的是，临床医师的谨慎及坚持为患者再次争取到了明确诊断的机会。第2次肝穿刺结果提示活组织检查为蓝染肿瘤细胞，弥漫分布，粒细胞大至中等大小，细胞异型，核分裂多见，符合恶性肿瘤，考虑为淋巴造血系统肿瘤。免疫组织化学检查提示符合弥漫大B淋巴瘤，考虑生发中心外来源。最终通过病理检查明确了诊断结果。
血液科林东主任医师(中国医学科学院北京协和医学院血液病医院会诊)：按照结外型淋巴瘤的定义，原发性肝淋巴瘤是指病变局限于肝内，早期无淋巴结或肝外扩散的具有淋巴细胞标记的恶性肿瘤。淋巴瘤是起源于淋巴造血组织的一种实体肿瘤。结外型淋巴瘤可侵犯人体多个器官，其中以胃肠道、脾脏等较为多见，而原发于肝脏者较为少见，发病率仅占肝恶性肿瘤的0.1%，占结外型淋巴瘤的0.4%[7]。艾滋病与自身免疫病在该病的发生中有重要作用。其临床特征性表现有肝大，消化道症状如上腹部疼痛、呕吐、食欲减退等，淋巴瘤症状如发热、盗汗、体质量减轻等，其他少见的临床表现包括胸膜渗出、黄疸、血小板减少、代谢性酸中毒、高钙血症等。目前确诊仍需依靠超声检查或CT引导下肝穿刺活组织检查或手术活组织检查。本例患者临床表现无特异性，且无淋巴结肿大等表现，仅存在高热及肝区疼痛，临床医师能考虑到该病，并坚持2次肝穿刺明确诊断，实属不易。
肝淋巴瘤由于发病率低，且临床及影像学表现无特异性，确诊需依靠病理学检查，在临床工作中易漏诊或误诊。以本患者为例，从最初消化科接诊疑似"肝脓肿"，到发现合并HIV感染，不除外"淋巴瘤"可能，最终到确诊"肝淋巴瘤"，诊治过程中依赖感染科、放射科、超声科、病理科、血液科等多方协作。有报道显示，在肝淋巴瘤发病前有9.6%～44.0%的患者伴慢性肝炎或肝硬化，推测该病可能与局部慢性炎症、淋巴细胞受肝炎病毒损害继而发生恶变有关[8]。艾滋病与自身免疫病在该病的发生中也有重要作用。我国作为乙型肝炎大国，慢性肝炎、肝硬化的发病率较高，且近年来艾滋病发病率亦逐年上升，临床工作中类似症状不典型、影像学检查无特异性的病例，需警惕肝淋巴瘤的可能，而肝穿刺病理检查是该病确诊的金标准，有时可能需多次活组织检查，方可确诊。
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