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• 胃肠胰神经内分泌肿瘤专家笔谈 •
MEN1基因突变小鼠模型的研究进展：探究MEN1失活在肿瘤发展过程中的分子机制
中华消化杂志, 2019,39(8) : 528-532. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-1432.2019.08.007
摘要

多发性内分泌肿瘤1型(MEN1)基因突变会影响多种内分泌和非内分泌细胞，从而使患者具有了对MEN1的易感性。使用基因打靶方法建立动物模型有助于观察MEN1失活后发生的细胞和分子水平的变化，由此揭示该疾病发展的具体机制。本文重点关注通过MEN1突变小鼠模型的研究所揭示的MEN1基因分子功能。

引用本文: 张昌贤, Razan Abou Ziki, 罗亚坤. MEN1基因突变小鼠模型的研究进展：探究MEN1失活在肿瘤发展过程中的分子机制 [J] . 中华消化杂志, 2019, 39(8) : 528-532. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-1432.2019.08.007.
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根据美国的统计数据，胃肠胰神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm，NEN)的发病率在不断升高。由于其相对缓慢的肿瘤进展，患病率相对较高。NEN包括由基因突变引起的家族遗传性综合征。多发性内分泌肿瘤1型(multiple endocrine neoplasia type 1，MEN1)即为遗传性NEN之一，系常染色体显性遗传。MEN1基因异常的患者会发生多种内分泌肿瘤，最常见为甲状旁腺、胰腺、垂体前叶、胃肠道乃至胸腺和肾上腺的NEN，以及脑膜瘤、血管纤维瘤和脂肪瘤[1,2]，这些肿瘤除了家族遗传外，也可以是散发的。MEN1基因突变是内分泌肿瘤发生过程中已知的一种基因异常，这使得该基因成为研究内分泌肿瘤发生的关键。在内分泌肿瘤患者的肿瘤发生过程中，该基因常发生杂合性缺失，进一步提示MEN1基因在内分泌肿瘤中发挥抑癌基因的作用。

自1997年MEN1基因被发现后 [3]，世界各地的不同实验室(包括笔者实验室)纷纷采用不同的方法和模型对MEN1进行研究，同时构建和研究MEN1突变小鼠模型。此后，更多实验室参与到应用这些模型来剖析MEN1基因功能。正如所期，对MEN1突变小鼠模型的大量研究，不仅获得了MEN1相关的病理学研究进展，而且也促进了由于MEN1失活所导致的细胞和分子机制的探讨。本文综述目前MEN1基因突变小鼠的研究进展，重点阐述对肿瘤发展中因MEN1基因缺失所造成下游分子生物学机制的认知现状。

一、MEN1基因突变小鼠模型

当前小鼠基因打靶技术有了巨大进展，既可以在胚系水平上破坏特定的基因(常规突变小鼠)，也可以在特定细胞类型中使基因失活(条件突变小鼠)。常规MEN1突变模型概括了MEN1患者中发生的遗传事件，因此有助于研究MEN1疾病的自然史。多篇文献指出纯合MEN1突变体胚胎在妊娠中期死亡，而杂合MEN1突变体小鼠从出生后12月龄开始出现多发性内分泌肿瘤，累及胰岛、甲状旁腺、垂体和肾上腺，并伴有相关的高胰岛素血症。通过将携带floxed MEN1等位基因 (MEN1F/F) 的小鼠与特定细胞类型或组织中起作用的重组酶小鼠(包括不同的胰岛细胞、甲状旁腺、垂体和乳腺细胞)杂交，进而产生条件型MEN1突变模型；此外，还可产生诱导型MEN1突变模型。这2种突变模型小鼠为MEN1基因失活导致的分子和生理病理学结果的精细分析提供了有益的工具。这些小鼠模型对研究MEN1综合征发展过程中的细胞和分子机制起到了至关重要的作用，见表1。

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表1

不同小鼠模型的相应MEN1基因修饰类型

表1

不同小鼠模型的相应MEN1基因修饰类型

小鼠模型MEN1基因修饰类型参考文献
常规型小鼠模型胚系突变(MEN1－/－ 小鼠在妊娠中期阶段死亡；[4, 5, 6, 7]
MEN1＋/－小鼠模拟MEN1患者的遗传事件) 
β-细胞MEN1突变小鼠 (MEN1F/F-RipCre＋)[8, 9, 10]
β-细胞MEN1突变小鼠(MEN1F/F-GluCre＋)[11, 12]
Pan-pancreatic MEN1突变小鼠(MEN1F/F-Pdx1Cre或-pTF1Cre)[13, 14]
条件型小鼠模型甲状旁腺MEN1突变小鼠(MEN1F/F -PthCre)[15]
乳腺MEN1突变小鼠(MEN1F/F-WapCre＋)[16]
颅面成骨细胞和成骨细胞 MEN1突变小鼠 (MEN1F/F-骨钙素-Cre和-Runx2Cre)[17, 18]
MEN1F/F 小鼠和携有他莫昔芬诱导型CreER转基因的小鼠杂交[19]
诱导型小鼠模型诱导型β细胞特异性 MEN1F/F-PdxCreER突变小鼠[20]
大鼠胰岛素启动子驱动的诱导型MEN1F/F-RIP2CreER突变小鼠[21]

注：MEN1为多发性内分泌肿瘤1型；Rip为大鼠胰岛素启动子；Cre为重组酶；Glu为胰高血糖素启动子；Pdx1为胰腺/十二指肠同源框蛋白1启动子；pTF1为胰腺转录因子1启动子；Wap为乳清酸性蛋白启动子；Runx2为Runt-相关转录因子2启动子；CreER为雌激素结合诱导重组酶

二、MEN1失活引发的分子机制

MEN1基因编码的蛋白质命名为menin，它与多种蛋白质发生实质性的相互作用，特别是那些参与转录调控的因子[22]。因此，menin可以通过调节与其相关的不同分子发挥各种生物学功能，以细胞特异的方式影响不同的细胞信号转导途径。各种MEN1突变小鼠模型和衍生的MEN1-null细胞，为研究在不同细胞和分子环境下因MEN1失活引发的复杂过程提供了重要工具。

1．MEN1基因缺失与其他癌症基因和途径的协同作用：

MEN1基因杂合突变小鼠已被用于研究 MEN1基因与参与内分泌肿瘤发展的其他癌症基因之间的最终协同效应。双杂合子MEN1和pRb突变小鼠显示出在每个单个杂合子突变小鼠中可观察到组合肿瘤谱，而且没有降低发病年龄[23]。同一实验室使用类似的方法来确定完全或部分TP53失活是否可以改变MEN1突变小鼠中观察到的肿瘤表型，结果表明具有杂合或纯合TP53缺失的小鼠若同时伴有MEN1的杂合缺失，不会导致在任何新部位发生肿瘤[24]。该研究表明这些途径对肿瘤发生起到独立的作用而非协同作用。Pei等[25]报道MEN1与p18(而非与p27)相互作用，在抑制肺肿瘤发生过程中共同发挥作用。其机制可能与控制干细胞的增殖有关。

Agarwal等[26]报道第1个确定为menin伴侣的JunD，可以激活menin缺失的小鼠胚胎成纤维细胞的增殖。在没有menin的情况下，c-Jun N末端激酶使JunD磷酸化，导致增强JunD诱导的促增殖基因的表达[24,27]。此外，menin缺失后引起的JunD活化，也可能是由于共阻遏物哺乳动物sin3蛋白及其相关组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylas, HDAC)的结合丧失所致[27]。然而，JunD在MEN1相关肿瘤中所起的作用目前仍然难以确定。

笔者以往的研究揭示了menin和Wnt通路效应物β-联蛋白(β-catenin) 之间的实质性相互作用，以及后者在menin缺失的胰岛细胞中的核转位[6,28]。Cao等[28]进一步证明，menin在控制β-联蛋白细胞核穿梭中起重要作用。Jiang等[29]提供的遗传证据表明，β-联蛋白失活可以逆转MEN1相关胰岛素瘤的表型。最后，β-联蛋白抑制剂的使用成功地抑制了MEN1F/F-RipCre＋ 小鼠的胰岛素瘤发展[29]。这些实验结果确认了β-联蛋白在MEN1相关胰岛素瘤发展中的重要性。

Wang等[30]使用永生化的 MEN1-null 小鼠胚胎成纤维细胞，使其被表达menin的反转录病毒稳定感染，以研究menin是否可以调节蛋白激酶B(protein kinase B, AKT)信号转导。该研究发现menin可能通过减少AKT1从细胞质向质膜的转运而抑制AKT1介导的细胞增殖，还在MEN1小鼠胰岛素瘤中检测到p-AKT(S473)表达。CD8＋ T细胞中的menin缺失可以影响哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)复合物1(mTORC1)信号转导，导致糖酵解和谷氨酸分解增加，充分显示了其对调节这些细胞中AKT/mTOR通路的作用[31]。

通过使用MEN1缺陷型小鼠胚胎成纤维细胞和源自MEN1突变小鼠的原代胰岛，Gurung等[32]提供的实验证据表明，menin能通过与蛋白质精氨酸甲基转移酶5的物理相互作用，及其两者位于Gli和Gas启动子上的结合，在抑制Hedgehog通路中起着至关重要的作用。该研究结果提示，menin失活可导致Hedgehog通路的激活，该信号通路在人胰腺NEN中是增强的。

在超过一半的 WapCre-MEN1F/F 雌性小鼠中(MEN1基因在腔细胞中被特异性敲除)发现了乳腺癌前病变[16]。进一步分析表明，在menin缺失的乳腺细胞中雌激素受体α (estrogen receptor α，ERα)表达降低。与此类似，通过对上皮细胞胞核雄激素受体(androgen receptor, AR) 表达的定量分析发现，与 MEN1野生型小鼠的前列腺相比，MEN1杂合突变小鼠的前列腺癌中AR表达降低的细胞数量显著增加[33]。这些发现与menin、ERα和AR的实质性和功能上相互作用的分子分析结果一致。

2．细胞周期调控和生长因子：

对小鼠MEN1相关胰岛素瘤中基因表达改变的几项研究观察到，参与细胞周期控制的基因的早期表达失控，涉及诸如细胞周期蛋白A2、B2、D2、CDK2、CDK4、p18和p27，以及胰岛素通路的生长因子，如胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor, Igf)1、Igf2、Igfbp3和Igfbp6 [34,35,36,37,38]。此外，对Igf2基因DMR2调节区甲基化状态的分析发现4个CpG位点呈高甲基化，从而导致Igf2表达增加[34,39]。Zhuang等[40]报道，小鼠神经元特异性MEN1基因敲除导致CDK5表达减少和突触功能障碍。他们的研究表明，menin结合CDK5的主要激活因子p35启动子，并通过混合谱系白血病基因(mixed lineage leukemia gene, MLL)复合物激活其表达。

3．细胞黏附和血管生成：

在小鼠MEN1相关胰岛素瘤中记录了几种细胞黏附标志物的变化情况[6]。笔者在MEN1F/F-WapCre＋小鼠模型发生的乳腺病变中也发现膜β-联蛋白和E-钙黏蛋白表达明显降低[16]。在不同的MEN1相关胰岛素瘤模型中，分别使用CD31[6]、凝集素、血管内皮生长因子[13]，观察到血管生成增加的早期出现，这与人MEN1胰腺NEN中观察到的情况一致。

4．胰腺内分泌转录因子：

笔者的研究揭示Maf家族成员，特别是在胰岛细胞中具有重要功能的MafA和MafB表达在小鼠模型中的胰岛肿瘤中失调。更确切地说，观察到MafB在胰岛素瘤中的异位表达，而其通常仅在小鼠α-细胞中表达。笔者分析表明，MafB的表达受到menin的负调控，其过表达可以增强β-细胞在软琼脂上形成病灶的能力，增加细胞周期蛋白D2的表达水平[41]。相反，小鼠和人MEN1胰岛素瘤中MafA表达降低[42]。menin与MafA启动子结合并激活其转录，这对于保持完整的β-细胞程序是必需的。因此，menin对MafA和MafB表达的精细控制似乎对正常的α-细胞和β-细胞增殖和分化至关重要。

胰岛转录因子Hlxb9在小鼠胰腺NEN中表达增加，它是menin相互作用因子[43]。研究发现联合menin敲低和Hlxb9过表达可部分挽救由Hlxb9过表达诱导的细胞凋亡。

笔者实验室的研究发现，menin和Foxa2之间存在实质性和功能上的相互作用。此外，Foxa2在MEN1 F/F-GluCre＋小鼠和大部分人胰高血糖素瘤中的menin缺陷α-细胞中很早就过表达。这与体外观察结果一致，即在培养的α-细胞(αTC1-9)中Foxa2的过表达可以促进这些细胞增殖[44]。

5．表观遗传调控：

在小鼠和人MEN1胰岛素瘤中观察到p18、p27和MLL的表达降低[45]。进一步分析发现，menin通过向p27Kip1和p18Ink4c启动子和编码区招募MLL来正调节这些基因的转录。因此，menin的缺失导致p27Kip1和p18Ink4c的表达降低，且使细胞生长失调。

多项研究表明，menin与MLL的N末端相关，并且对于通过MLL融合蛋白启动和维持白血病转化是必需的[46]。Thiel等[47]发现menin招募野生型MLL和致癌MLL-AF9融合蛋白到HOX基因的启动子，通过H3K4和H3K79甲基化激活它们的转录。他们还揭示，menin结合了Polycomb组合成员Ezh2的启动子，并促进其表达，导致C/EBPα靶基因的抑制和细胞分化。Yokoyama和Cleary[46]发现，小鼠造血系统条件性MEN1基因敲除会引起MLL和Ledgf介导的Hoxa9表达的改变，从而损害造血干细胞的自我更新能力。

Menin缺失导致β-细胞特异性MEN1突变小鼠中ActivinB表达增加，同时，胰岛素表达下降或丧失[48]。该工作进一步揭示，MEN1缺失细胞中Inhbb启动子上的H3K27me3发生改变，直接激活了ActivinB表达[49]。更重要的是，分析证明menin与Inhbb启动子结合，在那里通过涉及AKT-磷酸化的间接机制募集Ezh2。该项工作对低分化甚至非功能性人胰腺NEN发生的分子机制作出了解释。

据报道menin可与多梳抑制复合物2一起与PTN启动子结合，增加抑制性染色质标志物H3K27me3，从而抑制PTN基因的表达[50]。后者编码肺细胞中的前细胞迁移受体，即pleotro-phin。

三、小结

MEN1基因突变小鼠模型的建立和分析极大地促进了确定MEN1疾病发展的细胞和分子机制的研究。无论从与MEN1综合征相关的肿瘤发生、起源细胞的研究，还是到由menin缺失引起的不同因子和(或)细胞信号转导途径失活，这些研究将有助于更好地了解MEN1患者的肿瘤谱和肿瘤进展。由此获得的知识对于寻找MEN1的预后生物标志物和潜在治疗靶点也极具价值。

志      谢
志谢

衷心感谢M Le Romancer博士全力支持研究活动，感谢P Bertolino博士的定期科学交流，感谢陈原稼教授对本文写作的指导和帮助。Razan Abou Ziki和罗亚坤分别是"L′association"G04MEDIA S．A.R.L"和中国国家留学基金委提供的博士奖学金获得者

利益冲突
利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

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