多发性内分泌腺瘤病1型中胰腺神经内分泌肿瘤的临床特点和治疗方案与散发性肿瘤相比有其特殊性。患者起病年龄较小，胰腺病灶常多发，可分泌多种激素，手术时机与术式的选择与散发性肿瘤有所不同，并且在无功能性神经内分泌肿瘤与胃泌素瘤的手术时机上目前仍存在较大争议。由于肿瘤多发，很难达到手术治愈，并且术后复发率高。
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部分胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasm，pNEN)为家族遗传性综合征，是多发性内分泌腺瘤病1型(multiple endocrine neoplasia type 1，MEN1)、von Hippel-Lindau病、神经纤维瘤病1型和结节性硬化症的临床表现之一。pNEN最常见于MEN1，有20%～30%的胃泌素瘤、4%～5%胰岛素瘤和3%～15%的无功能性pNEN为MEN1。
MEN1是因MEN1基因胚系突变致病，呈常染色体显性遗传，临床表现为甲状旁腺增生或腺瘤(外显率最高，为90%～95%)、垂体腺瘤(外显率为30%～40%)和pNEN(外显率为30%～70%)。此外，患者还可出现肾上腺皮质肿瘤，嗜铬细胞瘤，胃肠道、肺和胸腺的神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm，NEN)，脂肪瘤，以及皮肤胶原瘤等[1]。由于与遗传性基因突变有关，MEN1相关pNEN的临床特点和治疗方案与散发性pNEN相比有其特殊性，并且诊断更困难，治疗亦更为棘手。
MEN1相关pNEN分为功能性和无功能性，功能性肿瘤中胃泌素瘤(占40%)和胰岛素瘤(占10%)较常见，胰高糖素瘤、血管活性肠肽瘤、生长抑素瘤和生长激素释放激素瘤等较罕见(均为个案报道)。MEN1相关功能性pNEN患者的临床表现与散发患者基本类似，但也存在以下不同：① MEN1患者发生pNEN的年龄较散发患者更小，最小发病年龄为5～12岁，20岁前疾病外显率高达42%，因而2012年MEN1诊治指南建议从10岁开始，需对MEN1患者和MEN1基因突变携带者定期进行相关激素和影像学检查[1]；② pNEN常呈多灶性生长，患者可以同时或先后出现两种或多种不同分泌功能的pNEN[1]。
与散发性胃泌素瘤相比，MEN1胃泌素瘤患者更年轻(诊断年龄48～55岁比32～35岁)，肿瘤位于十二指肠的比例更高(60%～80%比90%～100%)，极少发生在胰腺。呈多发性结节样，位于十二指肠黏膜深处，直径常<5 mm，肿瘤生长较慢，但易转移至胰腺周围的淋巴结和肝脏[1]。
MEN1胰岛素瘤多在40岁前发病，有25%的患者起病年龄<20岁，而散发性胰岛素瘤起病年龄较大，常发生在40岁以上的患者中。与散发性胰岛素瘤的特点(90%为单发病灶)不同，MEN1胰岛素瘤常为多发病灶，术后复发风险高，10年复发率为21%，而散发性胰岛素瘤则为0～5%[2]。因此，临床中对于20岁前起病或多发胰岛素瘤的患者要怀疑MEN1。
在MEN1的肠胰NEN中最常见无功能性肿瘤(占20%～55%)。由于缺乏临床表现和有效的生物化学指标，在未进行影像学筛查前往往被漏诊[3]。由于发现较晚，患者的预后较胰岛素瘤和胃泌素瘤等功能性肿瘤患者差。无功能性pNEN常为多发病灶，并可与功能性pNEN同时存在于胰腺中。
检测患者血清胃泌素、胰高糖素、空腹低血糖时胰岛素水平、血管活性肠肽水平能明确相应的肿瘤分泌功能。嗜铬粒蛋白A和胰多肽仅在部分无功能性pNEN中升高，因此不能作为敏感的诊断指标。如果患者的嗜铬粒蛋白A升高，则可用其评价治疗疗效、病情进展和术后复发情况。
MEN1相关pNEN常为多发病灶，胰腺CT、MRI、超声内镜和核素显像等检查各有利弊，常需联合使用多种检查手段明确肿瘤的定位，以免遗漏。超声内镜可以发现最大径为0.3 cm的肿瘤，但属于侵袭性操作，对胰腺尾部的病灶灵敏度较差。胰腺灌注/动脉增强CT和胰腺增强MRI＋弥散加权成像对pNEN的诊断灵敏度高，均达90%[4,5]。68Ga-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N，N，N-四乙酸-D-苯丙氨酸1-酪氨酸3-苏氨酸-8-奥曲肽(68Ga-DOTATATE)标记正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography-computed tomography, PET-CT)对除胰岛素瘤以外的其他pNEN的诊断灵敏度高[6]，而68Ga-NOTA-exendin-4 PET-CT对胰岛素瘤的诊断灵敏度和特异度均高于其他方法，达90%以上[7]。18F-氟代脱氧葡萄糖PET-CT有利于对MEN1中转移性pNEN病灶进行筛查[8]。因此，除了68Ga-NOTA-exendin-4能特异性提示胰岛素瘤外，其他影像学检查并不能对pNEN的功能进行鉴别，需要结合激素水平的检测才能明确功能诊断。然而，由于MEN1中胰腺多发性病灶可能为不同分泌功能的NEN，或者功能性和无功能性NEN同时存在，因此在多发病灶中很难明确具体某个病灶的功能。
由于MEN1相关pNEN呈多病灶性、多种激素分泌，肿瘤有恶性倾向，因此手术时机与术式的选择与散发性pNEN也有所不同。肿瘤通常多发，很难达到手术治愈，并且术后复发率高。因此，手术治疗的目标是改善激素分泌过多的症状，完全切除病变，并尽量保留胰腺内外分泌功能以减少糖尿病和消化不良等手术并发症的发生[1]。目前对非转移性胰岛素瘤、胰高糖素瘤和血管活性肠肽瘤等治疗方案的观点较为一致，诊断后即进行手术切除，但在非转移性胃泌素瘤和无功能性pNEN的手术时机和方案上，仍存在较大争议[1]。
患者的预后与肿瘤大小、是否发生肝转移密切相关；肿瘤越大发生转移的风险越高，25%～40%肿瘤最大径>4 cm的胰腺胃泌素瘤患者出现肝转移，50%～70%肿瘤最大径为2～3 cm的患者可发生淋巴结转移。对尚未发生转移的胃泌素瘤进行手术有利于降低远处转移风险，提高生存率。2016年欧洲神经内分泌肿瘤协会(European Neuroendocrine Tumor Society, ENETS)指南推荐对于非转移性MEN1胰腺胃泌素瘤，如肿瘤最大径≤2 cm，可用PPI进行保守治疗；如最大径>2 cm则推荐进行手术摘除肿瘤，仅对少数特殊病例进行胰十二指肠切除术[9]。
绝大多数MEN1患者的胃泌素瘤散在分布于十二指肠，尽管通过广泛的胰十二指肠手术能达到肿瘤的彻底切除，手术治愈率约65%，但手术创伤大、术后并发症多且严重；除此之外的其他术式很难将肿瘤切除干净，术后短期缓解率仅为15%，5年缓解率为5%。另有研究显示，次全切手术或非手术治疗的患者生存率也较高，伴或不伴肿瘤转移的患者15年生存率分别为52%和100%。因此，不推荐对MEN1胃泌素瘤患者常规进行胰十二指肠切除手术。目前许多医学中心对MEN1胃泌素瘤患者采取非手术治疗，仅当胃泌素瘤的肿瘤最大径达2 cm以上，才推荐手术切除[1]。
非转移性胰岛素瘤首选手术切除。可行单个或多个肿瘤摘除(肿瘤距离主胰管≥3 mm，手术能够完整保留主胰管)、部分胰腺切除或部分胰腺切除并摘除剩余胰腺肿瘤；在胰腺散在分布多个肿瘤的情况下，通常进行胰体尾切除并胰头肿瘤摘除术。手术前通过定时加餐减少低血糖发生，术中严密监测血糖变化以利于判断手术疗效。
手术治疗目标是在肿瘤尚未转移前进行手术，以降低转移发生率和病死率，同时尽可能保留胰腺功能，避免手术相关并发症。无功能性pNEN的肿瘤体积越大，转移发生率越高，有研究报道，肿瘤最大径<1 cm、2～3 cm和>3 cm的NEN转移发生率分别为4%、18%和43%[1]。对于最大径≤1 cm的肿瘤，一致认为不建议手术，宜随诊观察；如在观察期间，肿瘤生长较快，3～6个月内肿瘤大小翻倍且最大径>1 cm，应积极手术。对于肿瘤最大径为1～2 cm者是否需要手术，目前存在争议。在2019年美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)的指南[10]中并未对此给出明确推荐，仅是建议当肿瘤最大径为1～2 cm可考虑手术。2016年ENETS指南明确推荐对于MEN1无功能性pNEN，如肿瘤最大径≤2 cm，则随诊观察；如>2 cm，应手术治疗，推荐手术摘除肿瘤，仅对少数特殊病例行胰十二指肠切除术[9]。
对于局部无法切除或已经发生远处转移的MEN1相关pNEN患者的治疗策略与散发性pNEN相同，可采用非手术治疗，包括局部治疗如肿瘤缩减术、射频消融术、肝动脉栓塞术等，系统治疗如生长抑素类似物治疗、化学治疗、分子靶向治疗、肽受体放射性核素治疗等。但目前缺乏在MEN1相关pNEN中有效的研究数据。
MEN1患者的平均寿命为55岁，其中有40%～45%的患者死因为pNEN转移。由于缺乏大样本的观察和有力的循证医学证据，大量临床问题尚待解决，如新的特异性诊断和预后标志物，无功能性pNEN和胃泌素瘤的手术治疗时机，转移性pNEN的治疗，术前和术后的辅助治疗等。由于MEN1罕见，这些问题的解决需要多个临床中心进行合作，开展临床试验和临床研究。随着对肿瘤发病机制的认识和肿瘤液体活组织检查的深入研究、影像学的发展，以及检测手段的革新，pNEN的精准诊断水平将进一步提高。同时，二代测序指导下的精准治疗、免疫治疗的研究将会发现新的治疗靶点。
作者声明不存在利益冲突
