免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor，ICI)是一种新型的抗肿瘤药物，主要分为3类：细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4)抑制剂、程序性死亡受体1(programmed cell death protein 1，PD-1)抑制剂、程序性死亡配体1(programmed cell death ligand 1，PD-L1)抑制剂。以上3类抑制剂均已有上市药品，如伊匹单克隆抗体(以下简称单抗)(ipilimumab)为经典的CTLA-4抑制剂，纳武单抗(nivolumab)和派姆单抗(pembrolizumab)属于PD-1抑制剂，德鲁单抗(durvalumab)和阿特朱单抗(atezolizumab)为PD-L1抑制剂。CTLA-4通过与CD80/CD86结合、PD-1通过与PD-L1结合抑制T细胞激活，从而使肿瘤细胞逃逸。此外，CTLA-4和PD-1均在Treg表面高表达，在与相应配体结合时可促进Treg增殖，进一步抑制免疫反应^[1]。目前，ICI已被美国FDA批准用于治疗恶性黑色素瘤等肿瘤。研究显示，单用ICI和糖蛋白100(glycoprotein 100)肽疫苗治疗的肿瘤患者中位总生存期分别为10.1和6.4个月^[2]，表明ICI通过阻断CTLA-4和PD-1/PD-L1与相应受体结合，主要增强了效应T淋巴细胞活性，辅以降低Treg活性，重新激活免疫系统识别肿瘤细胞，最终发挥抗肿瘤作用，有效延长了肿瘤患者的总生存时间。然而，使用ICI治疗的肿瘤患者中，约60%出现了不同程度的免疫相关不良反应(immune-related adverse event，irAE)^[2]，其最常见于皮肤和胃肠道。

ICI治疗的肿瘤患者可出现消化道症状，包括恶心呕吐、食欲下降、腹胀、便秘、腹泻和腹痛等，其中腹泻是最常见的不良反应，其次是与肠炎相关的临床表现。少数(<1%)患者可出现消化道穿孔等严重并发症^[3]。值得注意的是，irAE的发生似乎与ICI疗效相关，反复腹泻和肠炎(≥2级)患者有更长的总生存时间^[4]。

临床上主要根据胃肠道不良事件常用术语评定标准(common terminology criteria for adverse event，CTCAE)对腹泻和肠炎进行严重度分级，均分为5级：症状较轻为1级，症状中等为2级，症状较严重为3级，危及生命需及时抢救为4级，死亡为5级^[5]。各ICI单药或多药联合使用时胃肠道不良反应的发生率各不相同。Larkin等^[6]研究发现纳武单抗、伊匹单抗单用和两者联用时患者发生腹泻的概率分别为19.2%、33.1%、44.1%，而纳武单抗、伊匹单抗单用和两者联用时患者发生肠炎的概率分别为1.3%、11.6%、11.8%。由此推测CTLA-4抑制剂的胃肠道毒性作用大于PD-1/PD-L1抑制剂，而两者联用时的胃肠道不良反应发生率明显增高。

胃肠道irAE的发生与很多因素有关。CTLA-4抑制剂伊匹单抗导致的胃肠道不良反应发生率呈剂量依赖性增高，大剂量使用CTLA-4抑制剂会使胃肠道不良反应的发生率升高^[3]。另外，自身免疫病、使用NSAID、放射治疗和化学治疗也是胃肠道irAE发生的危险因素^[7]。目前尚无有效的模型预测胃肠道不良反应的发生。虽然大部分研究在选择病例时排除了自身免疫病患者，但有学者发现在这类患者中，ICI导致的胃肠道irAE发生率略增高，且主要是病情处于活动期或需接受免疫抑制剂治疗的患者，但这些不良反应绝大多数较轻微，通过口服糖皮质激素治疗即可缓解^[8]。以上研究样本量均较小，不能据此推断ICI在自身免疫病患者中的安全性，仍需开展大样本研究以验证。对有自身免疫病的肿瘤患者，临床医师需权衡利弊，谨慎使用ICI。

胃肠道irAE的诊断，首先应考虑临床表现与用药时间的关系。对于出现腹泻或肠炎等胃肠道症状，且正在使用或曾经使用过ICI的患者，需高度警惕胃肠道irAE的发生。胃肠道不良反应出现的时间有很大差异，但最常出现的时间是开始使用ICI药物的第5～10周内^[9]，少数患者可经过几个月治疗甚至停止治疗一段时间后才出现胃肠道不良反应。其次，对于临床上疑诊的患者，需排除感染性肠炎可能，再对患者进行内镜学检查和活组织检查。胃肠道irAE的内镜学和病理学表现与IBD极为相似，需要结合用药史和既往史帮助鉴别诊断。若用药史、实验室检查、内镜和组织学表现均符合以下特点，可诊断为胃肠道irAE。

胃肠道irAE的治疗主要是根据症状分层治疗。1级肠炎或腹泻无须停用ICI，主要采用对症治疗，如服用洛派丁胺、避免高纤维和高脂饮食减轻腹泻。1级肠炎或腹泻持续2周以上，以及2级肠炎或腹泻患者应考虑口服糖皮质激素0.5～1 mg·kg^-1·d^-1治疗。口服糖皮质激素72 h无效，以及3级肠炎或腹泻患者需住院治疗，并静脉注射糖皮质激素1～2 mg·kg^-1·d^-1，停用ICI，并密切监测患者的生命体征和病情变化。对于静脉注射糖皮质激素3～5 d治疗有效的患者，需及时改为口服糖皮质激素，并在6～8周内逐渐减量，避免减量过快，否则可能导致肠炎复发或病情加剧^[14]。对于静脉注射糖皮质激素3～5 d无效的患者，以及4级肠炎或腹泻患者，予英夫利西单抗(infliximab)5 mg/kg治疗，并警惕肠穿孔的发生^[15]，必要时重复进行内镜检查。对于英夫利西单抗治疗无效的患者，可使用维多单抗(vedolizumab)。维多单抗是一种胃肠道特异性免疫抑制剂，不良反应少，且可有效缓解肠炎或腹泻症状^[16]。另外，手术切除病变肠道或粪便移植也可用于治疗难治性ICI相关性肠炎^[17]。

对于上消化道的不良反应，如胃炎所致的出血，不推荐使用糖皮质激素，因其有增加溃疡和加重出血的可能，推荐使用PPI、H2受体阻滞剂和止血药物。而对于除出血外的上消化道不良反应，一线治疗为PPI、H2受体阻滞剂，治疗无效时再选用糖皮质激素^[7,18]。

健康人的肠道中存在着大量微生物组成的肠道菌群，其通过调节宿主的免疫系统，在免疫治疗中发挥着重要作用，并且胃肠道irAE的发生与肠道菌群有关^[19]。因此依靠粪便病原学检查或许可以预测ICI的疗效和不良反应。有学者认为使用抗生素会导致肠道菌群失调，增加肠道损伤风险，降低ICI的疗效和患者生存率，应避免不必要的抗生素使用^[12]。另一项研究则表明，使用抗生素虽然会改变肠道菌群的组成，但是不会改变基线优势菌群，所以并不影响患者的生存率^[19]。因此对于抗生素的使用仍有较大争议，需进一步研究。

研究发现，血液中IL-17水平明显增高的肿瘤患者发生3级以上肠炎的概率增高。CD117和癌胚抗原相关细胞黏附分子表达增加也与胃肠道irAE的发生有关。另外，在肠炎患者中，聚胺类转运所需的酶和维生素B也都明显少于未发生肠炎的患者^[20]，但这些指标诊断胃肠道irAE的灵敏度均较低，不能单独用于预测ICI治疗下出现的胃肠道不良反应。

大量临床数据表明ICI确实具有较高的抗肿瘤能力，可有效延长肿瘤患者的生存时间，但是irAE是无法避免的问题，其中胃肠道irAE作为最常见的不良反应之一，程度轻者可自愈，严重者可死亡，已受到临床医师的广泛关注。目前主要通过内镜和病理活组织检查诊断胃肠道irAE，诊断后早期使用免疫抑制剂治疗。然而，临床上仍存在着许多未解决的问题，如缺乏有效的不良反应预测生物标志物、针对自身免疫病患者的ICI使用指南、合理的预防方法等。今后仍需对胃肠道irAE进行更深入的研究，以制定对此类患者更好的管理指南，减少胃肠道irAE的发生，延长患者的生存时间、提高其生活质量。