TD指在旅行期间或旅行后，排未成形便≥3次/d或排未成形便的次数不定但伴有发热、腹痛或呕吐，其症状甚至包括更多轻微但足以影响旅行计划的肠道紊乱。引起TD的主要病原菌有产肠毒素大肠埃希菌、肠聚集性大肠埃希菌、空肠弯曲杆菌、沙门氏菌属和志贺氏菌属等。一项体外研究比较了喹诺酮类、头孢菌素、阿奇霉素、利福昔明、氯霉素、四环素等抗生素对临床分离的39株肠聚集性大肠埃希菌和43株产肠毒素大肠埃希菌的药物敏感性，其中利福昔明耐药率最低，被推荐用于治疗相关细菌引起的TD^[2]。一项临床研究结果也显示，利福昔明可显著缩短TD患者粪便成形时间，并改善腹泻症状，且其疗效与阿奇霉素、左氧氟沙星相当^[3]。因此，国际旅行医学学会推荐利福昔明(200 mg/次，3次/d，连续3 d)用于TD患者的自我治疗。一项关于TD治疗的随机、双盲、多中心临床研究结果显示，利福昔明和环丙沙星在缩短TD患者粪便成形时间方面均优于安慰剂；在弯曲杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌等侵袭性致病菌感染的患者亚组中，利福昔明的疗效不及环丙沙星，推测可能与致病菌侵入深层组织，导致非吸收性利福昔明不能与致病菌充分接触发挥作用有关。因此，利福昔明目前已被包括美国在内的30多个国家批准用于TD的治疗，尤其是非侵袭性致病菌感染造成的TD。此外，利福昔明还被证实可以减少肠道感染后相关肠易激症状的发生。

由于用药成本、不良反应、正常肠道菌群的改变和滥用抗生素导致细菌耐药等问题，采用抗生素预防TD未被作为常规推荐，但利福昔明因其相关优势在TD的预防中显示出较大潜力。2013年发表在Lancet Infect Dis上的一项Ⅲ期临床研究对比了利福昔明与安慰剂预防TD的效果，结果显示利福昔明(200 mg/次，2次/d)预防可显著降低TD发生率^[4]。一项meta分析结果显示，与安慰剂相比，使用利福昔明后发生TD的风险显著降低(相对危险度为0.478，95%可信区间0.375～0.610，P<0.01)，保护率高达48%～72%^[5]。尤其对于老年人、免疫力低下者和存在严重疾病的高风险患者，利福昔明是安全、有效的选择。因此，2017年美国TD防治指南推荐使用利福昔明预防TD。来自不同地区的研究显示，利福昔明对前往南亚旅客预防TD的作用优于东南亚地区，而对前往墨西哥的旅客的保护率最高，这一区别可能是由于不同地区致病病原体种类差异所致。

SIBO是由各种原因造成的小肠细菌数量显著增多或(和)种类改变进而引起一系列胃肠道症状的临床综合征，主要症状包括营养吸收不良、腹痛、腹泻等。研究表明，SIBO在功能性胃肠病、IBD、肝硬化、慢性胰腺炎、非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)等疾病中阳性率较高，而抗生素一直是治疗SIBO的基石。目前，已有较多研究肯定了利福昔明对SIBO的疗效，尤其是存在原发疾病合并SIBO时。研究显示，利福昔明改善SIBO的疗效随剂量增加而更加显著，且剂量较大(1 200或1 600 mg/d)时，药物不良反应发生率均未明显增高。2017年一项meta分析评估了利福昔明治疗SIBO的安全性与有效性，该分析纳入7项随机临床试验的1 331例患者，由于不同的临床试验在诊断标准、用药剂量(600～1 600 mg/d)和疗程(5～28 d)等方面存在较大的异质性，最终采用意向性(intention-to-treat)分析，结果显示利福昔明治疗有效率为70.8%，不良反应率为4.6%^[6]。2020年美国胃肠病协会有关SIBO的临床诊治指南推荐对存在临床症状的SIBO患者使用抗生素治疗，其中利福昔明的推荐剂量是550 mg/次，3次/d。

IBD包括克罗恩病(Crohn′s disease, CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)。较多证据显示，肠道细菌感染、移位和肠道菌群改变诱发的免疫反应在IBD的发生和疾病进程中发挥重要作用，这也为抗生素的应用提供了理论依据。利福昔明不仅可以调整肠道菌群水平，亦可通过促进肠上皮细胞中孕烷受体X表达，降低下游炎症因子水平，进而抑制肠道炎症反应，促进肠上皮恢复，具有治疗IBD的潜力。

一项多中心、随机、双盲临床研究评价了利福昔明对中度活动期CD的治疗效果，在接受为期12周的治疗后，利福昔明800 mg/d治疗组的缓解率高于安慰剂对照组(62%比43%)，差异有统计学意义(P＝0.005)，且12周随访期后差异仍有统计学意义。另一项使用相同剂量利福昔明的随机对照研究，主要观察利福昔明对通过糖皮质激素诱导缓解的CD患者的缓解维持作用，第12周实验结束时治疗组缓解率仍为100%，高于安慰剂对照组的84%，差异有统计学意义(P< 0.01)；在24周随访期间，治疗组的缓解率仍高于对照组(78%比41%)，差异有统计学意义(P< 0.01)^[7]。一项meta分析评价了不同抗生素在活动性CD治疗中的作用，结果显示利福昔明单独或联合其他抗生素使用能够降低克罗恩病疾病活动指数评分，并有效地诱导CD缓解(相对危险度为0.81)^[8]。然而，这些研究均未提供炎症相关指标，如C反应蛋白、粪钙防卫蛋白水平和内镜下黏膜愈合情况等。2020年Nature一篇关于CD的综述认为，虽然抗生素在CD中的作用仍缺乏足够证据，但利福昔明却显示了其在CD治疗中的前景，值得深入研究。

在UC的治疗方面，一项较早的随机、对照研究将糖皮质激素治疗无效的UC患者分别给予利福昔明(400 mg/次，2次/d)和安慰剂治疗，治疗10 d后，64.3%采用利福昔明治疗的患者排便频率、直肠出血和结肠镜下评分情况均得到改善。2006年一项研究结果显示，对糖皮质激素不耐受的轻至中度UC患者使用美沙拉秦加用利福昔明(400 mg/次，2次/d)的方案治疗4周后，30例患者中23例(76.7%)获得临床缓解，尽管该研究提示利福昔明对UC治疗可能有积极作用，但由于缺乏对照组而无法形成明确的结论。对于难治性UC患者，全结直肠切除加回肠储袋肛管吻合术(ileal pouch-anal anastomosis，IPAA)是常用的手术方式，但术后储袋炎较常见。Shen等^[9]报道了对51例UC行IPAA术后合并储袋炎的患者给予不同剂量利福昔明(中位剂量为200 mg/d，最大剂量为1 800 mg/d)维持治疗，结果显示在3个月主要观察终点时，患者储袋炎临床缓解率为65%，其中6%患者在24个月时仍维持缓解。总体而言，目前有关利福昔明治疗UC的临床研究相对较少，仍有待深入探讨。

艰难梭菌是一种革兰氏阳性菌，为院内感染常见条件致病菌，长期住院、老年人、免疫力低下和抗生素暴露是其易感因素。欧美国家CDI常并发于IBD患者。约1/4的CDI患者会发生>1次的再感染，也被称为复发性CDI，目前一线药物仍为甲硝唑和万古霉素。一些小规模的临床试验发现利福昔明对初始CDI患者有效，且其作用与万古霉素和甲硝唑相当，而万古霉素序贯治疗联合利福昔明治疗可有效预防CDI复发。一项回顾性分析显示，复发性CDI患者在服用甲硝唑或万古霉素1个疗程后继续使用利福昔明(400 mg/次，2次/d)治疗，2周后32例患者中有17例(53%)反应良好。近期一项随机、安慰剂对照试验探讨了在甲硝唑或万古霉素治疗成功基础上加用利福昔明(400和200 mg/次，3次/d，各治疗2周；利福昔明组)对预防CDI复发的效果，12周后观察结果显示，利福昔明组与安慰剂组相比能降低约50%的CDI复发率(15.9%和29.5%)，但由于该研究纳入患者平均年龄较大(71.9岁)，两组患者的病死率相当(均为12%)^[10]。因此，利福昔明在治疗老年CDI患者方面未见优势，其相关作用仍需大规模的临床试验验证。2017年美国传染病学会和卫生保健流行病学学会关于CDI感染的临床指南推荐：对复发性CDI感染患者使用万古霉素治疗10 d后，再予20 d利福昔明序贯治疗。

IBS是一种慢性肠道功能性疾病，以腹痛、腹部不适和排便习惯改变为主要特点。根据其主要肠道症状可以分为腹泻型、便秘型、腹泻便秘混合型和未分类型。中国IBS患者以腹泻型IBS最为多见，约占全部患者的3/4。IBS的病因和发病机制均未完全阐明。研究发现，IBS患者中SIBO的发生率高于健康对照人群，尤其是腹泻型IBS患者。利福昔明在体外能够抑制或直接杀灭确诊为SIBO的IBS患者小肠中的分离菌株，包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌等，同时增加乳酸杆菌的丰度，减少丝状杆菌数量，进而调节肠道微生态。有研究发现利福昔明改善SIBO的同时亦可减轻非便秘型IBS患者的腹部症状。2011年发表在《新英格兰医学杂志》上的2项设计完全相同的Ⅲ期、双盲、安慰剂对照临床试验(目标1和目标2)中，非便秘型IBS患者接受为期2周的利福昔明(550 mg/次，3次/d)和安慰剂治疗，并随访10周，结果发现，在治疗后的前4周内，利福昔明治疗患者的IBS相关症状尤其是腹胀缓解率显著提高，且在长达10周的随访中，该组患者的IBS相关腹胀、腹痛和粪便性状评分方面的改善情况均优于安慰剂^[11]。此后，利福昔明在IBS中的作用得到了更多研究证实。一项多中心、随机、对照研究对1 074例腹泻型IBS患者予利福昔明治疗(550 mg/次，3次/d)2周，随访18周后35%的患者无复发，随后将636例复发患者随机分为利福昔明组(剂量和疗程同前)和安慰剂对照组，利福昔明组较安慰剂对照组有更高的应答率(38.1%比31.5%)，差异有统计学意义(P＝0.03)，且无显著不良反应发生^[12]。近期一项meta分析中比较了获批用于治疗腹泻型或腹泻便秘混合型IBS的4种药物(阿洛司琼、依洛沙多林、雷莫司琼和利福昔明)的作用，其中阿洛司琼和雷莫司琼的效果更优，但不良事件较多，而利福昔明的安全性最高且无便秘的不良反应^[13]。此外，利福昔明还被认为是治疗腹泻型IBS方案中最经济且成本效益比最高的药物。因此，2015年美国食品和药品管理局批准利福昔明用于非便秘型IBS的治疗，《2020年中国肠易激综合征专家共识意见》也推荐使用利福昔明改善非便秘型IBS临床症状。目前国外文献中较多采用利福昔明550 mg/次，3次/d治疗非便秘型IBS，而在国内尚无明确推荐剂量和疗程。此外，尚缺少利福昔明与其他IBS治疗药物(如解痉药、抗抑郁药、益生菌等)作用的横向比较，这些都有待大规模临床试验进行深入探讨。

结肠憩室病是一种常见病，在西方国家多见，发病率随年龄增长逐渐升高，患者大多无症状，约20%的患者可出现相关腹部症状即症状性单纯憩室病(symptomatic uncomplicated diverticular disease，SUDD)，其主要并发症为急性憩室炎(acute diverticulitis, AD)和憩室出血。研究表明，有SUDD和AD病史患者的肠道菌群与无症状憩室病和其他各种肠道疾病患者的肠道菌群不同。1995年一项双盲、随机、对照研究和2011年的一篇meta分析结果均显示，联用利福昔明和高纤维饮食比单一高纤维饮食能够更有效地改善SUDD患者的症状。一项来自真实世界的研究证实，每月服用利福昔明(400 mg/次，2次/d)7 d，连续3个月，可显著改善SUDD和轻度AD患者的临床症状^[14]。利福昔明也被尝试用于防治在SUDD基础上发生的憩室炎或复发性憩室炎。Lanas等^[15]进行了一项多中心、随机、开放、对照研究，对近期有AD发作病史的165例结肠憩室病患者给予高纤维补充的同时，每月1周服用或不服用利福昔明(400 mg/次，2次/d)，持续12个月，结果显示，使用利福昔明联合高纤维治疗的患者复发率低于单独使用高纤维治疗的患者(10.4%比19.3%)，差异有统计学意义(比值比＝3.20，95%可信区间1.16～8.82；P＝0.025)。因此，多个指南推荐周期性使用利福昔明联合纤维素补充剂作为SUDD的治疗方案。2020年美国结直肠外科学会关于结肠憩室病的临床实践指南也推荐利福昔明用于改善慢性症状和预防憩室炎的复发。然而，既往各项研究中关于利福昔明治疗SUDD的剂量、给药方式(连续给药与循环给药)及其单独或与益生菌联合等治疗方案均不尽一致，因此，仍需要更多临床研究验证。

肝性脑病是肝硬化失代偿期的常见并发症和死亡原因之一，临床上分为显性肝性脑病(overt hepatic encephalopathy, OHE)和隐匿型肝性脑病(covert hepatic encephalopathy, CHE)。据报道，绝大多数肝硬化患者在病程中都可能出现过不同程度的肝性脑病。肝性脑病病因复杂，细菌过度增殖、肠道黏膜屏障损伤和胃肠动力障碍等导致的细菌移位和肠内毒素(比如氨)代谢异常均可能是肝性脑病的发病机制。利福昔明可能通过杀伤产氨细菌、减少血氨来源并改善内毒素血症的方式发挥作用。

(1)OHE：现有研究结果显示，利福昔明在治疗肝性脑病方面的效果优于或与乳果糖和其他口服抗生素相当，但不良反应较少。多项比较乳果糖单独或联合利福昔明治疗急性OHE的随机、对照研究结果显示，联合用药组患者的肝性脑病逆转率较单独使用乳果糖者明显升高，且病死率下降，住院时间缩短。目前利福昔明主要用于肝性脑病的二级预防，因此，大多评价利福昔明对OHE疗效的研究主要观察其是否能够降低肝性脑病的复发率。一项2010年发表在《新英格兰医学杂志》的随机、对照、双盲研究比较了利福昔明(550 mg/次，2次/d；140例)和安慰剂(159例)对有>2次肝性脑病发作史但入组时处于缓解期患者的疗效，结果显示利福昔明较安慰剂能显著降低肝性脑病的发生率(风险比＝0.42，即降低了58%的肝性脑病发生风险)和复发率(22.1%比45.9%)，并进一步降低了肝性脑病相关的住院率(13.6%比22.6%，危险比＝0.50，95%可信区间0.29～0.87)，差异均有统计学意义(P均<0.05)^[16]。考虑到该研究中90%的患者同时接受了乳果糖治疗，该研究结果支持乳果糖联合利福昔明在降低肝性脑病复发率和住院率方面均优于单用乳果糖的结论。其后一项为期24个月的开放标签维持(open-label maintenance, OLM)研究评估了长期使用利福昔明的安全性和对住院率的影响，该研究中的患者部分来自前述试验，共纳入了接受利福昔明治疗的392例患者，结果表明长期(>24个月)使用利福昔明治疗患者的全因住院率和肝性脑病相关住院率均低于安慰剂对照者(0.45次·人^-1·年^-1比1.31次·人^-1·年^-1、0.21次·人^-1·年^-1比0.72次·人^-1·年^-1)，差异均有统计学意义(P均<0.01)，且未增高不良反应发生率^[17]。后续研究将对照组患者交换至利福昔明治疗组后，其肝性脑病发生率亦低于交换前(17.1%比47.6%)，差异有统计学意义(P<0.01)；交换后的肝性脑病相关住院率和不良反应发生率与交换前比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。对于经颈静脉肝内门体静脉分流术术后的肝性脑病患者，乳果糖和利福昔明的效果似乎均不理想^[18]，仍有待进一步研究。

2014年美国和欧洲肝病研究学会关于肝性脑病的指南推荐乳果糖作为治疗肝性脑病的一线用药，而在乳果糖基础上加用利福昔明可有效预防肝性脑病复发。此后，2018年意大利关于肝性脑病的指南进一步推荐利福昔明用于乳果糖不耐受肝性脑病患者二级预防的一线治疗，且在乳果糖基础上联合利福昔明(500 mg/次，2次/d或400 mg/次，3次/d)用于复发性肝性脑病(即在第1次发生OHE后6个月内再次发生OHE)患者的治疗。

(2)CHE：根据肝硬化神经认知功能变化谱分级标准，CHE指有神经心理学和(或)神经生理学异常，但无定向力障碍、无扑翼样震颤的肝硬化患者，包括轻微型肝性脑病(minimal hepatic encephalopathy，MHE)和West-Haven分级中的1级肝性脑病患者。MHE在肝硬化患者中发病率为30%～85%，虽然美国肝病研究学会等指南并未提出MHE的标准治疗方案，但由于其可降低患者健康相关生活质量(health-related quality of life, HRQOL)，增加驾驶风险和升高交通事故发生率等，需受到更多关注。一项双盲、随机、对照试验显示利福昔明(1 200 mg/d)治疗8周能显著改善MHE患者的认知功能和HRQOL，且MHE逆转率高于安慰剂对照组(75.5%比20.0%)，差异有统计学意义(P<0.01)^[19]。近期的一项随机研究也得出了相同结论，同时发现对利福昔明应答者在治疗前后活化T淋巴细胞比例、血清免疫球蛋白G和炎症因子水平均明显降低，而无应答者则变化较少，提示利福昔明可能通过调节炎症反应改善机体免疫状态^[20]。Sidhu等^[21]在一项开放性、随机、对照研究中，比较了利福昔明与乳果糖在逆转MHE中的作用，结果显示利福昔明(400 mg/次，3次/d)和乳果糖治疗3个月均可显著逆转MHE(MHE逆转率分别为73.7%和69.1%)，但乳果糖组发生腹胀、腹泻的人数明显增多。此外，新近的一项meta分析对比了MHE的不同治疗方案，纳入的25项试验中有7项与利福昔明相关，包括利福昔明与安慰剂、乳果糖、门冬氨酸鸟氨酸、益生菌等的对照研究，结果显示利福昔明在有效逆转MHE方面的效果最优(比值比＝7.53)，且能改善MHE患者的HRQOL评分^[22]。

SBP可能与SIBO、肠黏膜屏障受损和肠道细菌移位等有关，且致病菌多为大肠埃希菌。因此，利福昔明作为一种肠道局部作用的抗生素，在SBP的预防中显示出明显优势。一项回顾性分析发现利福昔明使慢性肝病患者SBP发生率降低72%(危险比＝0.28，95%可信区间0.11～0.71；P＝0.007)，并提高了患者无肝移植生存率(风险比＝0.54，95%可信区间0.30～0.97；P＝0.039)。此后，一项随机、对照研究比较了利福昔明(1 200 mg/d)与诺氟沙星(400 mg/d)预防SBP的作用，发现利福昔明治疗6个月后患者的SBP复发率和病死率均较治疗前降低(3.88%比14.13%、13.74%比24.43%)，差异均有统计学意义(P均<0.05)，利福昔明对SBP的二级预防效果优于诺氟沙星且不良反应少^[23]。此后的一项meta分析结果显示，利福昔明预防肝硬化患者SBP的作用优于全身性抗生素和安慰剂，认为其可作为SBP一级和二级预防的用药。2018年《中国肝硬化腹水防治指南》也将利福昔明列为SBP复发预防性用药。

利福昔明可能通过纠正细菌移位和内毒素血症，对肝硬化门静脉高压症患者的门静脉血流动力学产生积极影响。有研究比较利福昔明与普萘洛尔的联合应用对门静脉压力的影响，结果发现，与单独使用普萘洛尔相比，二者联合使用降低门静脉压力更显著，且普萘洛尔的剂量更少。此外，多项研究结果提示，长期使用利福昔明可降低肝硬化患者急性肾损伤、肝肾综合征的发生率，其可作为肝肾综合征一级预防的方法。一项随机、对照研究结果证实利福昔明(1 200 mg/d)使用4周可降低酒精性肝硬化失代偿期患者内毒素血症的发生率，并降低与此相关的肝静脉压力梯度；进一步长期随访发现，利福昔明组患者静脉曲张出血、肝性脑病、SBP和肝肾综合征的发生率均低于对照组(35.0%比59.5%、31.5%比47.0%、4.5%比46.0%、4.5%比51.0%)，而5年生存率高于对照组(61%比13.5%)，差异均有统计学意义(P均<0.05)^[24]。本课题组新近的一项多中心、随机、开放研究观察利福昔明(400 mg/次，2次/d；利福昔明组)对预防失代偿期肝硬化并发症的作用，结果发现利福昔明组总并发症的累积发生率低于对照组(55.10%比23.71%)，差异有统计学意义(P<0.01)；亚组分析显示，利福昔明提高了Child-Pugh评分≥9的患者的无肝移植存活率(风险比＝0.128，95%可信区间0.026～0.638；P＝0.003)；利福昔明组患者腹水恶化、肝性脑病和食管胃底静脉曲张出血的发生率均低于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)，且两组不良事件发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)^[25]。上述结果提示利福昔明对预防肝硬化并发症具有较好的应用前景。