长期以来，由于乙型病毒性肝炎(以下简称乙肝)等慢性肝病的发病率较高，我国被扣以"肝病大国"的帽子。近40年来，我国肝脏疾病谱已发生明显变化，部分肝病的概念进行了更新，各种肝病发病机制研究不断深入，诊断技术和治疗水平显著提高。《中华消化杂志》创刊40年来，持续关注国内外肝病研究的前沿和热点，发表了众多高质量学术研究，有力促进了我国肝病诊治水平的提高。本文就肝病研究领域进行回顾，以献礼《中华消化杂志》创刊40周年。

乙肝长期高居我国肝病发病首位。随着乙肝疫苗的广泛接种，我国乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染率显著下降，一般人群乙型肝炎表面抗原阳性率由1992年的9.75%降至2014年的5.49%^[1]。需注意的是，我国目前慢性HBV感染者和慢性乙肝患者数量仍然较大^[2]，肝病住院患者中慢性乙肝的占比仍处高位^[3]，乙肝仍然是肝硬化和原发性肝癌的主要病因，但其所占比例呈逐年下降趋势^[4]。近几十年来，伴随经济的快速发展，人民群众的生活方式和饮食习惯发生巨大变化，我国非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)的发病率迅速上升，其在肝病中的构成比显著升高，已成为影响国民健康的重要疾病，必将取代乙肝成为终末期肝病的主要病因^[5]。为此，《中华消化杂志》2020年第9期设立"脂肪性肝病专家笔谈"专栏，全面介绍NAFLD的流行病学、疾病危害和诊治现状，旨在提高医患对该病的认识和重视^[6,7,8,9]。此外，肝病自身抗体检测的普及，以及肝脏穿刺活体组织检查的推广使我国自身免疫性肝病(autoimmune liver disease，AILD)的检出率逐渐增高；而公众对药物安全性问题认知的缺乏则导致药物性肝损伤 (drug-induced liver injury，DILI)的发病率居高不下^[10]。因此，AILD、DILI在肝病中的构成比也呈明显增高趋势，且肝硬化和肝癌的患病率有所增高^[4]。国内众多专家对病毒性肝炎、NAFLD、AILD和DILI等疾病进行了较为系统、深入的研究，取得了大量成果。近年来，《中华消化杂志》刊发了数十篇相关基础和临床研究论文。然而，迄今国内多以描述性研究和临床病例总结为主，高质量的基础研究和前瞻性随机对照临床研究仍然较少。

随着研究的深入，我国学者对肝病的认识逐渐深化，一些肝脏疾病的命名和定义也发生了改变。原发性胆汁性肝硬化 (primary biliary cirrhosis, PBC) 是一种以肝内胆管进行性非化脓性炎症反应为特征的慢性肝内胆汁淤积性疾病。该病在早期通常无明显临床症状，如能及早诊断并接受规范治疗，大部分患者预后良好，不一定会发展至肝硬化。随着抗线粒体抗体 (anti-mitochondrial antibody, AMA) 等多种PBC相关自身抗体检测的普及，无症状期PBC患者的确诊比例显著增大^[11]。该疾病中文名称中的"肝硬化"用词极易给无症状期PBC患者带来极大的精神负担和工作、生活等方面的困扰。2015年，国内外专家因此撰文建议将该疾病中文名称"原发性胆汁性肝硬化"更名为"原发性胆汁性胆管炎"，英文名称"primary biliary cirrhosis"更名为"primary biliary cholangitis(PBC)"^[12]，目前已得到广泛认可和推广。NAFLD与代谢紊乱密切相关，多数NAFLD与糖尿病、高脂血症、高血压、肥胖等共同存在，被认为是代谢综合征或胰岛素抵抗综合征在肝脏中的表现。为了进一步明确该病的疾病内涵，2020年国际专家共识声明将NAFLD更名为代谢相关脂肪性肝病 (metabolic dysfunction associated fatty liver disease，MAFLD)，用于描述与代谢功能障碍相关的肝脏疾病^[13]。该共识制定了全面、简便的MAFLD诊断标准，该诊断标准使用一套肯定性标准取代原先的排他性标准，不再考虑是否饮酒或合并其他肝脏疾病(如病毒感染、DILI或AILD等)。

从慢性肝炎持续活动引发胶原等细胞外基质增生和重塑，导致肝纤维化和肝硬化，进一步发展为肝癌，这一"肝病三部曲"诠释了典型的炎→癌演变过程^[14]。几十年来，我国肝病学者孜孜不倦地围绕这一过程进行研究，较为系统地阐述了肝脏炎→癌演变的分子调控机制，为干预慢性肝病发展提供了坚实的理论基础。

从20世纪80年代起就明确了肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC)活化是肝纤维化发生、发展的关键环节，并相继阐明肝纤维化发生的分子机制。近年研究发现，HSC的功能远远超过研究者的想象，抑制HSC活化在减少细胞外基质沉积的同时，也会导致肝脏再生能力下降，说明HSC在肝脏损伤修复中具有双向调节功能。肝细胞约占肝脏细胞总数的65%，占肝总体积的80%。肝细胞核因子(hepatocyte nuclear factor, HNF)是一组对肝细胞发育和功能维持起关键作用的转录因子。笔者团队研究发现，肝细胞损伤常是肝纤维化的始动因素，提高HNF表达可改善肝细胞功能，显著减轻肝纤维化，藉此提出保护肝细胞应该成为治疗肝纤维化和慢性肝病的主要策略^[15]。

肝脏是一个神奇的器官，正常状态下非常"安静"。人肝细胞平均生命周期为200~300 d，平均每2万个肝细胞中只有1个处于有丝分裂期，肝脏每1~2年才更新1次，但肝脏在受损之后具备强大的再生能力。肝再生是近10年肝病研究的热点，特别是细胞谱系追踪技术的发展，可以示踪肝脏特定细胞在肝再生中的作用，极大促进了肝再生研究的进步。目前已经明确，占据绝对数量的肝细胞对肝再生发挥主导和关键作用，肝细胞强大的重塑性是肝再生最重要的机制，其他细胞如胆管细胞、HSC、内皮细胞、巨噬细胞等均参与肝再生过程。值得注意的是，在生理状态、急性损伤、慢性损伤和终末期肝病条件下，肝再生机制有所差别。笔者团队研究发现，重度肝损伤情况下，胆管上皮细胞可通过中间态阶段向成熟肝细胞转化^[16]。

近些年，宏基因组学和代谢组学等研究的兴起，逐步明确了肠道微生态在多种疾病发生、发展中的作用。1998年，加拿大学者Marshall首次提出了"肠-肝轴"概念^[17]。大量研究结果表明，肠道微生态失调与酒精性肝病、NAFLD、病毒性肝炎、AILD、肝硬化和肝癌等密切相关^[18,19,20]。肠道微生态失衡可引发肠道屏障功能破坏，引发肠道菌群移位和肠源性毒性物质进入体循环，通过炎症介质、细胞因子、氧化应激等过程对肝细胞造成损伤。《中华消化杂志》2018年第11期曾设立"肠道微生态专题专家笔谈"专栏，介绍了肠道微生态在肝硬化发病和诊治中的作用^[21]。

以肝功能指标为代表的实验室检测始终是肝病诊断的重要手段，可以评估肝病损伤的程度和类型。甲胎蛋白作为诊断肝癌最为经典和重要的血清学指标，其临床应用已有数十年历史，对肝癌的诊断和随访有极其重要的价值。应注意的是，30%~40%的肝癌患者的血清甲胎蛋白水平并未见明显升高^[22]。M2亚型AMA等自身抗体对诊断PBC有重要价值，实现了对无症状PBC患者的早期诊断^[23]。2008年，国际自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)小组制定了简化版的AIH诊断评分标准。国内研究也证实了该简化评分标准在中国AIH患者中的诊断价值，有助于提高AIH诊治的规范性和准确性^[24]。

影像学检查手段对于肝病诊断至关重要。在20世纪80年代前，肝脏影像学检查主要依靠超声，目前计算机断层扫描和磁共振成像已成为各大医院的常规检查项目。近年来，以功能磁共振成像为代表的新型影像学技术发展迅速，有望为肝病的诊断提供更多有价值的信息。此外，分子影像学检测将来也有望成为肝病检查的重要方法。肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)测定是检测门静脉压力和评估治疗门静脉高压药物疗效的金标准，但该检查为有创性，且对操作者技术水平和医疗设备有一定要求，在国内尚未广泛开展。为规范HVPG检测，国内学者制定了国际首部《中国肝静脉压力梯度临床应用专家共识(2018版)》^[25]，对规范和推广HVPG检测和应用起了积极作用。此外，超声和磁共振弹力成像等新型诊断方法也已应用于临床实践。

经过40年的发展，我国肝病治疗水平显著提高。我国从1999年开始应用核苷(酸)类药物[nucleos(t)ide analogues, NA]治疗慢性乙肝。近年来，又有多种强效且低耐药的NA应用于临床，如富马酸替诺福韦二吡呋酯、富马酸丙酚替诺福韦等^[26]。2013年以来，新型直接抗病毒药物的出现使慢性丙型肝炎的治疗有了突破性进展，迅速将慢性丙型肝炎的治疗推进到治愈阶段^[27]。目前非选择性β受体阻滞剂(主要包括普萘洛尔和卡维地洛)仍是治疗肝硬化门静脉高压的基石，主要用于中、重度静脉曲张出血的一级和二级预防^[28]。随着对NAFLD发病机制研究的深入，不断有针对糖脂代谢、氧化应激和炎症反应等新型药物用于NAFLD的治疗，但目前大部分药物仍然停留在临床试验阶段^[29]。生活方式干预和减重依然被认为是治疗NAFLD最有效的方法^[30]。围绕肝纤维化的治疗研究主要聚焦于HSC活化、细胞外基质重塑、炎症反应通路、窦间隙旁分泌通路、血管生成等方面^[28]。遗憾的是，迄今为止国内外尚无有效治疗肝纤维化的药物，肝纤维化治疗研究的临床转化之路依然任重道远。

肠道微生态相关研究方兴未艾，"肠-肝轴"已成为治疗慢性肝病新的靶点^[28]，膳食干预、益生菌和益生元已逐渐应用于NAFLD、肝硬化等疾病的治疗。利福昔明作为一种不易被肠道吸收的抗生素，在肝病中的应用逐渐受到关注。利福昔明可以调控肠道微生态失衡，减轻内毒素血症，有效防治肝性脑病^[31]。已有研究证实，利福昔明还能够预防食管静脉曲张破裂出血、自发性细菌性腹膜炎等肝硬化相关并发症的发生，延长患者生存期^[32]。近期笔者团队开展的一项国内多中心、前瞻性、随机对照研究结果显示，利福昔明可显著降低肝硬化患者并发症的累积发生率，延长患者生存期 ^[33]。此外，菌群移植对慢性肝病的治疗也取得初步疗效^[34]。

经过数十年的发展，目前已形成了内镜、介入治疗肝病的体系和标准，确立了2种技术在门静脉高压、中晚期肝癌等疾病诊治中的重要作用。内镜下套扎术、内镜下硬化剂和组织胶注射术均是预防和治疗食管-胃底静脉曲张出血的一线方案。经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)用于治疗门静脉高压并发症已有数十年历史，主要用于预防和控制静脉曲张破裂出血，以及治疗难治性肝硬化腹水，近年来已逐步由二线治疗向一线治疗转变^[35]。TIPS能迅速降低门静脉压力，止血效率高，且具有创伤小、并发症发生率低等优点。近年来，覆膜支架的应用有效降低了TIPS术后肝性脑病和支架堵塞的发生率，延长了患者生存期^[36]。经导管动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)是肝癌非手术治疗的重要方法之一^[37]，多项临床指南推荐将TACE作为中晚期肝癌的一线治疗方式，已在国内广泛应用。

回首过往40年，《中华消化杂志》生动记载了我国学者在肝病研究中披肝沥胆、持续攻坚的艰辛历程，描绘了中国肝病学科波澜壮阔的历史画卷。然而，我国肝病的诊治依然任重道远，仅NAFLD患者就有2亿多例，还有约6 000万例慢性HBV感染者，1 000万例丙型肝炎患者，每年因肝癌死亡约35万例，酒精性肝病、DILI等发病率均居高不下，AILD发病率呈上升趋势，"肝病大国"的帽子现在还不能完全摘掉。肝病的规范诊治仍未在基层医院广泛普及，终末期肝病的治疗仍是临床难题。今后应继续加强肝病科普宣传力度，强化病毒性肝炎的预防，规范病毒性肝炎、AILD、肝硬化等疾病的诊断和治疗，深化基础研究者和临床医师的合作，着重开展多中心、前瞻性、随机对照临床研究，为肝病诊治提供更多的中国方案，努力开辟我国肝病事业的新篇章。