在介绍胃腺功能解剖的基础上，阐述了胃酸、胃蛋白酶、胃黏液的功能和分泌调控机制。胃壁细胞分泌盐酸受神经、激素和旁分泌多种形式的复合调节，肠神经系统释放的乙酰胆碱、胃泌素细胞分泌的胃泌素和肠嗜铬样细胞分泌的组胺促进胃酸分泌，D细胞分泌的生长抑素是主要的负性调控多肽，幽门螺杆菌感染可影响胃酸分泌。促进胃蛋白酶原分泌最重要的生理性神经递质是胆碱能神经元释放的乙酰胆碱。血清胃泌素和胃蛋白酶原Ⅰ、Ⅱ检测有助于了解胃黏膜内外分泌功能，可作为萎缩性胃炎的无创诊断方法。胃黏液的黏蛋白显著不同于肠道，其上皮前的胃黏液pH梯度对于胃上皮细胞具有重要的保护作用。对胃腺内外分泌功能的认识，有助于理解萎缩性胃炎的病理生理机制和临床后果。
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胃是一个动态的食物蓄积池，可储存、研磨并缓慢地分配部分初步消化的食物进入十二指肠。与胆汁、胰液充分混合的食物在小肠得以进一步消化和吸收。胃壁内丰富的腺体及其复杂的调控机制表明，胃不是一个简单的皮囊。胃腺减少或消失是萎缩性胃炎最重要的组织病理特征，对胃腺内外分泌功能的认识，有助于理解萎缩性胃炎的病理生理机制和临床后果。
80%的胃腺由胃体腺(泌酸腺)构成，位于胃底和胃体，壁细胞是该腺体的标志细胞；位于胃窦的幽门腺占胃腺的20%，胃泌素细胞(gastrin cell)则是幽门腺的标志细胞。人的胃大约含有1×109个壁细胞和9×106个胃泌素细胞[1]。胃体腺为垂直管状单位，由顶端凹窝区、峡部和下部腺区组成，下部腺区又分为颈部和基底部。胃上皮细胞均源于位于峡部的胃腺祖细胞。源自胃体腺祖细胞、产生黏液的凹窝细胞在分化、发育过程中向上迁移至胃腔；每个峡部每个月有6个泌酸壁细胞发育，并向下迁移至腺体的中下部，随着向下迁移，泌酸壁细胞逐渐衰老，泌酸活性降低[2]。除了盐酸，壁细胞还产生内因子、转化生长因子-α、双向调节素、成纤维细胞生长因子、音猬因子(一种重要的信号转导分子)、铁调素和瘦素。胃主细胞主要位于胃体腺底部，其细胞来源是通过自身复制而非颈部的干细胞[3]。胃主细胞分泌胃蛋白酶原和瘦素。胃体腺含有多种神经内分泌细胞如D细胞(分泌生长抑素和糊精)、肠嗜铬样细胞(enterochromaffin-like cell，ECL；分泌组胺和甲状旁腺激素样激素)、肠嗜铬细胞(enterochromaffin cell，EC；分泌心房利钠肽、血清素和肾上腺髓质素)和A样或Gr细胞(分泌胃饥饿素和肥胖抑制素)。幽门腺也有如同胃体腺的顶端凹窝区、峡部，但腺区下部呈分支管状，主要含有胃泌素细胞、D细胞和EC。贲门腺分布于胃贲门附近，为单管腺，主要分泌黏液。
盐酸是胃的主要分泌产物。婴儿出生的第1天即有胃酸分泌，随着婴儿的发育，胃酸分泌增加。2岁幼儿根据体重校正后的胃酸分泌与成年人相似。壁细胞分泌的盐酸浓度可达160 mmol/L或使pH值为0.8。胃酸分泌时，产生的相对较高的腺内静水压力(约17 mmHg，1 mmHg＝0.133 kPa)通过黏液层内的通道进入胃腔。如果没有幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)感染或萎缩性胃炎等胃黏膜疾病，胃酸分泌量在成年后变化不大。胃体腺壁细胞分泌的盐酸将主细胞分泌的胃蛋白酶原转化为活性的蛋白水解酶，使唾液蛋白酶启动的食物蛋白水解得以继续，促进蛋白质的消化。胃酸还促进非血红素铁、维生素B12、某些药物(如甲状腺素)和钙的吸收。胃腔的酸化阻挡了潜在致病菌的转运，防止小肠细菌过度生长、肠道感染甚至自发性细菌性腹膜炎。除了胃酸和胃蛋白酶，胃黏膜还分泌脂肪酶、内因子、碳酸氢盐、钾离子、氯离子等电解质。胃酸分泌的刺激可直接来源于大脑或胃内食物物理性(牵拉)和化学性(蛋白质和酸)刺激引起的神经反射。胃黏膜的各种外分泌功能和胃动力受到多种胃肠多肽通过内分泌、神经分泌、旁分泌和自分泌等复合方式进行的精细调控。
胃肠的多种功能由肠神经系统(enteric nervous system，ENS)调控，该神经网络的特点在于神经元胞体位于胃壁内，故称内在神经元。ENS被视为自主神经系统的第3部分，另外2部分是交感神经和副交感神经。由于ENS包含和脊髓一样多的神经元(1×106个)，可以自主行使类似中枢的功能，通常被称为肠脑；但是ENS通过交感神经和副交感神经与中枢神经系统保持密切联系，使得胃肠功能调节既有相对独立性，又与整个机体保持协调。胃的ENS主要源自位于环形和纵形肌间的神经丛，与啮齿类动物不同的是，人类黏膜下神经丛较为发达，包含多种神经元，通过多种神经递质调节胃液分泌。迷走神经因含有80%~90%的传入纤维和10%~20%的传出纤维而被主要视为ENS的传入神经。胃的传入神经纤维含有降钙素基因相关肽(calcitonin generelated peptide)，其神经元的胞体位于胃壁外，属于外源性。ENS传出纤维主要起源于脊髓髓质的背侧运动核，其节前神经与ENS的神经元突触沟通，不直接支配胃壁细胞或神经内分泌细胞。ENS神经元含有多种神经递质如乙酰胆碱、促胃液素释放肽、一氧化氮、舒血管肠肽和垂体腺苷酸环化酶激活肽。神经节后ENS神经元分泌乙酰胆碱，通过结合M3毒蕈碱受体(以下简称M3受体)释放细胞内钙离子，直接刺激壁细胞分泌盐酸，这是胃酸分泌神经调控的主要方式。ENS神经元也可通过多种神经介质调控胃泌素细胞分泌胃泌素，D细胞分泌生长抑素，以及ECL分泌组胺而间接调节胃酸分泌，其对胃酸分泌的综合调节作用甚大。
胃窦从食物感受到的信息促使幽门腺的G细胞分泌胃泌素，这是进食后胃酸分泌的主要刺激物。大部分胃泌素经循环以内分泌的方式作用于胃体的ECL，刺激其分泌组胺，组胺以旁分泌方式与壁细胞上的组胺2受体结合，激活腺苷酸环化酶，使腺苷三磷酸转化为环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)，为壁细胞逆黏膜氢离子浓度梯度向胃腔内泵出氢离子提供能量；少量胃泌素经循环以内分泌的方式作用于壁细胞上的胆囊收缩素(cholecystokinin，CCK)-B受体，这是经典的G蛋白偶联受体。活化的CCK-B受体激活磷脂酶C，将磷脂酰肌醇4，5-双磷酸水解成1，4，5-三磷酸肌醇(inositol triphosphate，IP3)和甘油二酯。IP3将细胞内的储存钙释放入胞质，直接刺激壁细胞分泌盐酸；甘油二酯激活蛋白激酶C亚型[4]。
胃泌素细胞分泌胃泌素的最后一步是酰胺化反应，因此不论是胃泌素17还是胃泌素34，基本上都是酰胺化，<5%的胃泌素为甘氨酸延长型。胃泌素17约占整个胃泌素的85%，其血浆半衰期为3~7 min；胃泌素34占整个胃泌素的5%~10%，其血浆半衰期为30 min，主要通过肾脏代谢而被清除。由于胃泌素17较胃泌素34清除快，空腹时，血浆胃泌素以胃泌素34为主，餐后则以胃泌素17为主。在肾功能不全或大量小肠切除术后的患者中，空腹血胃泌素17和胃泌素34水平升高。目前常用的胃功能双抗体夹心酶联免疫吸附检测试剂盒只能检出胃泌素17。胃泌素瘤患者血浆胃泌素以胃泌素34为主，需要放射免疫分析法才能被检出。甘氨酸延长型胃泌素具有刺激结肠黏膜和结直肠癌增殖的潜能。
ECL是胃体腺主要的神经内分泌细胞类型，占神经内分泌细胞总数的30%。ECL释放的组胺，扩散至壁细胞，直接激活H2受体，组胺与cAMP的生成耦合。D细胞分泌的生长抑素也是通过旁分泌方式，分别直接激活壁细胞、ECL和胃泌素细胞上的生长抑素受体2，抑制胃酸分泌，是胃酸分泌的主要负性调控者。部分生长抑素也可经过内分泌途径影响上述靶细胞功能。生长抑素14主要存在于胃、胰腺和肠道神经元，其半衰期为1~3 min；而生长抑素28主要存在于小肠，半衰期约为15 min。
胃壁细胞分泌盐酸的过程大致分为3个主要步骤：①组胺、乙酰胆碱和胃泌素刺激壁细胞上的各自受体；②壁细胞内，在cAMP或钙离子介导下生成氢离子；③位于壁细胞分泌小管和囊泡内的氢-钾泵，又称质子泵，将氢离子从壁细胞逆浓度梯度泵入胃腔。
胃蛋白酶原主要在主细胞中合成，但也有少量在颈部黏液细胞中合成，属于胃天冬氨酸蛋白酶家族，是一种无活性的胃蛋白酶。胃蛋白酶原在胃腔内被胃酸转化为含有2个活性位点的天冬氨酸残基的胃蛋白酶。胃蛋白酶在pH值为1.8~3.5时活性最佳，在pH值为5时呈可逆性失活状态，在pH值为7时则为不可逆性。胃酸不仅为消化酶活性提供了最适pH值，而且本身也使膳食蛋白质变性，使其更容易被消化酶水解。酸和胃蛋白酶协同作用，促进膳食蛋白质的消化。除了消化食物，胃蛋白酶也具有参与杀灭进入胃肠道的细菌的功能。
ENS胆碱能神经元释放的乙酰胆碱是胃蛋白酶原分泌最重要的生理性神经递质，通过激活主细胞上的M1毒蕈碱受体和M3受体，增加细胞质钙浓度，激活胞质激酶、磷酸酶和一氧化氮合酶，促进胃蛋白酶原分泌。CCK、胃泌素和促胃液素释放肽也可通过钙信号途径，刺激主细胞分泌胃蛋白酶原。
胃蛋白酶原可在电泳中被分离为7个同工酶原。pH值为5时，电泳向阳极迁移最快的5个组分(胃蛋白酶原1~5)的免疫学特征类似，被称为胃蛋白酶原(pepsinogen，PG)Ⅰ。PGⅠ主要由胃体腺的主细胞和黏液细胞产生。胃蛋白酶原6和胃蛋白酶原7，被称为PGⅡ，约占胃蛋白酶总含量的20%，由胃体腺、幽门腺和十二指肠的十二指肠腺产生。PGⅠ和PGⅡ主要以外分泌方式排泌入胃腔，但约1%的胃蛋白酶原可进入血液循环，可作为评估胃黏膜功能的标志物。各种炎症损伤导致胃体腺减少或消失时，胃酸、胃蛋白酶分泌量减少。血清PGⅠ水平间接反映最大胃酸排泌量，胃体腺萎缩患者主细胞减少与血清PGⅠ呈线性相关。因此，血清PGⅠ检测被越来越多地用于无创诊断胃体黏膜萎缩，PGⅠ水平降低诊断胃体黏膜萎缩的灵敏度为70%(95%可信区间为0.55~0.82)，特异度为89%(95%可信区间为0.74~0.95)。由于低胃酸生理性促进胃泌素分泌，在除外抑酸药物影响的前提下，空腹血清PGⅠ水平明显降低，胃泌素17水平显著升高，提示胃体黏膜萎缩的可能。与胃体黏膜萎缩不同的是，服用抑酸药物患者胃泌素17水平虽然显著升高，但血清PGⅠ水平并不降低，可能还升高。
胃表面覆盖着一层黏稠的黏液凝胶，由95%的水和5%广泛交联的黏液蛋白组成，黏液蛋白是黏蛋白基因的产物。采用荧光珠对胃黏液层的物理研究显示，胃黏液分为腔侧疏松黏液层和内侧致密黏液层，内层黏液与上皮层附着牢固。胃黏液由2种不同的黏蛋白构成，对黏蛋白核心蛋白的蛋白质组学分析表明，胃腺顶端凹窝区上皮细胞分泌黏蛋白5AC，这是腔侧疏松黏液层的主要成分，显著不同于胃肠道其他节段分泌的黏蛋白O-聚糖模式[5]。内层黏液主要含由胃腺颈部腺体细胞分泌的黏蛋白6。H.pylori通常积聚在富含黏蛋白5AC的凝胶层内，随着胃蠕动与食物混合进入肠道，只有少数毒力强的H.pylori毒株可能通过内侧致密黏液层抵达胃黏膜上皮表面。黏液凝胶厚度可随胃内酸度增加而增厚，酸度降低而变薄。与黏蛋白共同分泌的三叶因子多肽能抵抗胃蛋白酶的分解，从而在胃腔内完整地保存活性。三叶因子1储存在胃腺顶端的凹窝区和胃黏液细胞的表面，三叶因子2储存在胃腺黏液细胞中，通过增加黏液的黏度和弹性，与胃黏液共同构筑黏液屏障。三叶因子的分泌受胃泌素、氢-钾泵和炎症的调节[6]。
在胃黏膜上皮与黏液凝胶之间有一层碳酸氢盐。壁细胞每分泌1个氢离子，就有1个碳酸氢根离子(HCO3-)通过阴离子通道阴离子交换蛋白2抗体从壁细胞基底外侧膜泵出[7]。这种HCO3-可使供应表面上皮细胞的血液碱化，被碳酸氢钠共转运体(NBC1和NBC2)吸收，然后被上皮细胞分泌。胃黏膜表面的HCO3-层可以中和胃腔内反渗入黏液的氢离子，由此构成自胃上皮细胞表面pH值为7到胃腔pH值为1的黏液内pH梯度，保护上皮细胞免受腔内胃酸的侵害。由于质子泵抑制剂对胃氢离子分泌的显著抑制并不显著减少胃HCO3-的分泌，因此，壁细胞不是表面细胞HCO3-的唯一来源，前列腺素E2类似物也可刺激胃HCO3-分泌。老年人胃黏膜前列腺素合成和HCO3-分泌下降，是其黏膜屏障减弱的重要原因之一。
H．pylori急性感染通常导致全胃炎和低胃酸(图1)，这有利于H.pylori在胃内的存活和定植。慢性感染大多导致胃窦炎，胃酸分泌增加，容易发展为消化性溃疡；当慢性感染导致全胃炎时，出现低胃酸[8]。H.pylori抑制胃酸分泌的机制是多因素的，包括细菌的空泡细胞毒素、脂多糖或酸抑制因子对ECL功能的直接抑制，以及细胞因子、激素、旁分泌和神经调节机制对壁细胞功能的间接抑制。H.pylori可插入壁细胞顶端膜，干扰氢-钾泵的转录和翻译，还诱导宿主产生白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子-α等细胞因子，均可直接抑制壁细胞的分泌。H.pylori感染的患者血清PGⅡ常升高，PGⅠ/PGⅡ比值≤3.0时，提示胃体黏膜萎缩[9]。
胃镜已是临床常用于诊断胃疾病的重要工具之一，作为消化专科医师，除了努力识别内镜下胃黏膜图像外，若能增加对复杂胃黏膜内外分泌功能的认识，将有助于为患者防治萎缩性胃炎提供更优化的临床诊治策略。
作者声明不存在利益冲突
