腹泻是肾移植术后常见的并发症之一，常见的原因是肠道感染和免疫抑制药物治疗。该例患者以腹泻、便血为主要临床表现，辅助检查提示肠道感染、结肠多发溃疡，经空军军医大学西京医院消化内科、病理科、影像科、泌尿外科多学科协作讨论，最终明确诊断为溃疡性结肠炎。器官移植术后新发炎症性肠病导致的腹泻十分罕见，在临床中容易误诊，现报告其多学科诊治经过以供临床参考。
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炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一种病因不明的肠道慢性非特异性炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病，尚无法治愈。IBD的主要症状为腹痛、腹泻和血便。免疫抑制治疗是IBD的重要治疗方法，器官移植患者长期使用免疫抑制药物时新发IBD临床十分罕见，易被误诊为肠道感染等疾病。该例患者肾移植术后4年，以腹泻、便血为主要临床表现，辅助检查提示肠道感染、结肠多发溃疡，曾多次住院治疗，诊断不明。经多学科协作讨论，最终诊断为UC，属慢性复发型、广泛结肠型、重度、活动期，规律抗肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)制剂英夫利昔单抗(infliximab，IFX)治疗后好转，腹泻、便血症状缓解，随访1年，至截稿时患者病情稳定。
患者男，44岁，主因"间断腹泻、便血6个月余"于2020年9月18日就诊于空军军医大学西京医院消化内科。既往史：患者2010年被确诊为过敏性紫癜性肾炎，2015年确诊为慢性肾衰竭、原发性高血压，2016年10月22日行同种异体ABO血型相容性肾移植术，术后长期服用他克莫司(9：30口服，1.5 mg/次；21：30口服，1.0 mg/次)、咪唑立宾(50 mg/次，2次/d，与他克莫司同时服用)、泼尼松(早餐后口服，5 mg/次，1次/d)抗排斥反应治疗，病情平稳；规律服用坎地沙坦酯(8 mg/次，1次/d)降血压治疗1年，血压控制良好。个人史和家族史无特殊。2020年4月，患者无明显诱因出现腹泻，每日排便10余次，黏液脓血便，伴腹痛，以左下腹为主，便后腹痛可部分缓解。遂于当地医院就诊，实验室检查示白细胞计数为12.78×109/L，超敏C反应蛋白为12.1 mg/L；粪便隐血试验阳性；巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)、EB病毒阳性；肝肾功能、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)均未见异常；结核感染T细胞斑点试验(tuberculosis infection T cell spot test，T-SPOT)、艰难梭菌、粪便细菌培养均为阴性。2020年4月10日，患者肠镜检查(图1)示全结肠和直肠黏膜弥漫性充血、水肿，局部可见多发糜烂和浅溃疡灶，部分为深凹溃疡，表面附脓苔，考虑UC可能，病理检查示肠黏膜慢性活动性炎伴糜烂，部分隐窝不规则，可见分支，杯状细胞减少，部分表面上皮不规则，间质大量淋巴细胞、浆细胞，中等量中性粒细胞，少量嗜酸性粒细胞浸润，伴隐窝炎和隐窝微脓肿，局部淋巴滤泡形成，抗酸染色和CMV均为阴性，个别EB病毒编码的小RNA(Epstein-Barr virus-encoded RNA，EBER)呈阳性。当地医院考虑诊断为"CMV、EB病毒感染，UC不除外"，给予头孢噻肟和吗啉硝唑抗感染治疗3周，联合更昔洛韦抗病毒治疗2周，同时服用美沙拉秦缓释颗粒抗炎治疗，患者每日排便次数明显减少，排便频率为3~4次/d，黏液脓血便减少。此后，患者因肾移植术后复查于某肾病中心住院。住院期间患者反复出现发热症状，体温最高达39.5 ℃，腹泻、便血症状再次加重；实验室检查示白细胞计数为14.62×109/L，超敏C反应蛋白为12.6 mg/L，ESR为104 mm/1 h；EB病毒阳性；肝肾功能未见明显异常；T-SPOT、艰难梭菌、粪便细菌培养均为阴性。2020年5月27日，患者复查肠镜示直肠至回盲部黏膜剥脱形成深大溃疡，脓苔附着，当地医院诊断考虑"结肠溃疡性质待查：感染性肠炎？药物性肠炎？UC？"，给予甲泼尼龙(60 mg/d)抑制炎症，头孢唑肟抗感染治疗，人免疫球蛋白联合更昔洛韦抗病毒治疗，万古霉素联合甲硝唑治疗艰难梭菌感染，抗感染治疗后患者仍发热，遂将头孢唑肟转换为莫西沙星治疗，患者发热症状缓解，腹泻、便血症状好转，遂转换为醋酸泼尼松(30 mg/d)口服，并逐渐减量，当减量至20 mg/d时，黏液脓血便明显加重，增加剂量后，腹泻和黏液脓血便症状好转，遂以醋酸泼尼松(早餐后口服，20 mg/次；晚餐后口服，10 mg/次)维持治疗，患者排便频率降至1~2次/d，粪便性状呈黄褐色稀糊状。2020年8月27日，患者再次复查肠镜(图2)示降结肠黏膜充血、肿胀明显，弥漫性息肉样增生隆起，肠腔狭窄，无法进镜，直肠和乙状结肠黏膜弥漫性充血、肿胀，散在糜烂，未见明显溃疡，直肠近肛门口黏膜散在陈旧性出血灶。为进一步诊治，患者就诊于空军军医大学西京医院消化内科门诊，于2020年9月18日以"结肠溃疡性质待查"收治入院。自发病来，患者口服短肽型肠内营养制剂营养支持治疗，体重下降约17 kg，入院时体重指数为21 kg/m2。
体温为36.3 ℃，脉率为84次/min，呼吸频率为16次/min，血压为124/76 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)；神志清楚，全身浅表淋巴结无肿大，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率为84次/min，心脏瓣膜听诊区未闻及病理性杂音；腹部平坦，右侧腹部可见一长约10 cm陈旧性手术瘢痕，全腹无压痛和反跳痛，无肌紧张，肠鸣音未见异常。入院后血常规检查示白细胞计数为14.46×109/L，中性粒细胞计数为13.17×109/L，中性粒细胞占比为0.91；超敏C反应蛋白为14.1 mg/L，ESR为27 mm/1 h，白蛋白为35.3 g/L；粪便隐血试验和粪便白细胞均阳性；肠道菌群分布Ⅲ度失调；肝肾功能、甲状腺功能、自身抗体系列(抗核抗体、抗Sm抗体、抗双链DNA抗体、抗SSA抗体、抗Scl-70抗体、抗Jo-1抗体等)均未见明显异常；T-SPOT、CMV、EB病毒、艰难梭菌和粪便细菌培养均为阴性。2020年9月22日，患者复查肠镜(图3)示降结肠狭窄，黏膜粗糙，多发糜烂、溃疡，降结肠黏膜可见多发增生性指状突起，黏膜脆性增加，血管纹理紊乱，直肠病变较轻，内镜诊断为结肠溃疡，溃疡性质需结合病理检查结果判定。病理检查(图4)示慢性活动性肠炎，形态提示UC。2020年9月26日肠道双源计算机断层扫描(computed tomography，CT)(图5)检查示乙状结肠、降结肠、横结肠肠壁肿胀、增厚，黏膜强化，考虑为炎性改变、双肾萎缩、右侧髂窝移植肾。
UC(慢性复发型、广泛结肠型、重度、活动期)；肾移植术后；原发性高血压。
入院后予以美沙拉秦缓释颗粒(2 g/次，2次/d)抗炎、中/长链脂肪乳注射液(250 mL/d)+混合糖电解质注射液(500 mL/d)+复合磷酸氢钾注射液(2 mL)等营养支持治疗；患者外院抗感染、抗病毒、糖皮质激素治疗数月，腹泻、脓血便症状明显改善，但每次糖皮质激素减量后，症状出现反复，考虑为糖皮质激素依赖，遂转换为生物制剂治疗。经与患者沟通、协商后，于2020年9月28日予以IFX治疗，患者体重为58 kg，治疗剂量为300 mg/次。患者腹泻、便血较前好转，遂出院，出院后继续口服醋酸泼尼松(早餐后口服，20 mg/次；晚餐后口服，10 mg/次)，每2周减量5 mg，减量至20 mg/d时每2周减量2.5 mg。2020年10月22日患者进行第2次IFX 300 mg治疗；11月25日，因患者体重上升至66 kg，调整IFX剂量至400 mg。经3次IFX治疗后，患者腹泻、便血症状较前明显缓解，排便频率为2~3次/d，粪便性状为黄色成形软便。2021年1月，醋酸泼尼松减量至7.5 mg后患者开始间断出现腹痛、便血症状，于1月22日至空军军医大学西京医院消化内科复诊，查IFX血药浓度为1.0 μg/mL，抗IFX抗体浓度<4 ng/mL，肠镜检查(图6)示升结肠至乙状结肠见散在瘢痕，并见多发丘状或结节样、团块状隆起，黏膜粗糙，散在糜烂、溃疡，肠腔多段狭窄，镜身尚可通过；直肠散在点片状黏膜充血、糜烂，表面覆白苔，血管纹理模糊。肠镜检查结果较前好转，部分呈瘢痕愈合，降结肠狭窄较前改善。患者此次症状反复，考虑与IFX血药浓度较低有关，遂于2021年1月25日优化IFX剂量至500 mg治疗。因个人原因治疗时间延迟6周后，2021年5月14日患者于空军军医大学西京医院完成第5次IFX 500 mg治疗。2021年8月20日于当地医院完成第6次IFX 500 mg治疗。2021年9月电话随访，患者腹痛、腹泻、便血等症状较前明显缓解，排便频率为1~3次/d，无黏液脓血便，间断偶有腹痛，可耐受。
病理科陈玲主治医师：患者外院病理检查可见部分肠黏膜隐窝不规则，黏膜内炎症细胞浸润，伴隐窝炎、隐窝微脓肿形成；2020年9月空军军医大学西京医院病理检查示浆细胞、淋巴细胞、中性粒细胞等炎症细胞浸润。多次病理检查均提示肠道黏膜处于慢性炎症、急性活动状态，仍需鉴别UC或感染性结肠炎。UC肠镜下表现以局限在黏膜内的隐窝结构扭曲和淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞等炎症细胞浸润为特点，感染性结肠炎肠镜下特征是黏膜固有层浅表的急性炎症，肠镜下示黏膜内隐窝结构存在，但UC早期或治疗后也可有感染性结肠炎的特征性肠镜表现，故两者在鉴别上存在一定难度[1]。建议行免疫组织化学法检测CMV和EBER感染情况。该患者EBER个别阳性，而外周血EBV为阴性，多属于无临床意义的EB病毒非致病性潜伏感染，但非致病性潜伏感染与EB病毒性肠炎很难单独依靠EBER阳性细胞数量进行明确区分，需要结合临床表现、内镜特征等综合判断。
影像科赵宏亮主治医师：患者入院肠道双源CT检查示本体双肾体积明显缩小，肾皮质萎缩且强化减低，右侧髂窝内移植肾皮质强化良好，肾动脉显影良好，肾盂、肾盏未见扩张、积水；患者肠道病变主要位于降结肠、乙状结肠，呈现弥漫性的肠壁略增厚，降乙交界处为主，肠腔内见结节样软组织影，导致肠腔狭窄，呈不完全性梗阻，无IBD典型影像学表现。肠系膜动脉和分支、肠系膜静脉和属支均未见血栓。患者有腹泻、便血症状，肠镜检查示结肠多发溃疡，肠道双源CT检查可排除缺血性肠道改变，仍需结合临床表现、肠镜、病理检查结果综合判断。
泌尿外科杨晓剑副主任医师：患者以腹泻、便血为主要临床表现，第1次外院治疗考虑肠道感染，第2次外院住院时，考虑为免疫抑制剂引起的肠道病变。腹泻是肾移植术后常见并发症之一，腹泻最常见的病因是细菌、真菌、病毒等病原体感染(41.5%)，其次是免疫抑制药物治疗(34.0%)[2]，而肾移植术后新发IBD十分罕见。IBD常需要免疫抑制剂治疗，而器官移植术后免疫抑制剂治疗诱发IBD的机制尚不明确。关于免疫抑制治疗后诱发IBD的研究指出，同种异体移植可引起受体免疫系统重建，免疫抑制治疗可导致受体易发生机会性感染，免疫系统的重建和机会性感染可能共同作用从而引发IBD[3,4]。患者外院检查提示存在病毒感染，可能是IBD的诱因之一，也可能是患者IBD合并感染，外院同时予以抗感染、抗病毒和IBD相关药物治疗，给鉴别诊断带来困难，入院后排除了感染、自身免疫病后，结合肠镜、病理、影像学表现和相关病史，初步诊断为UC，可予生物制剂治疗。考虑患者肾移植术后免疫抑制剂联合IBD生物制剂治疗，机会性感染风险提高，在后期随诊过程中应及时复查，警惕机会性感染的发生。
消化内科梁洁副主任医师：患者为中年男性，以腹泻、便血为主要临床表现，诊治过程中主要存在2个问题。①诊断和鉴别诊断：外院多次肠镜检查示结肠多发糜烂、溃疡，实验室检查示EB病毒感染，第1次外院诊断考虑肠道感染，UC不除外，抗感染、抗病毒、抗炎等治疗后患者腹泻、便血症状缓解；第2次外院住院治疗时，考虑为免疫抑制剂引起的肠道病变，抗感染、抗病毒、糖皮质激素治疗后患者腹泻、便血症状亦可缓解，而美沙拉秦和糖皮质激素均可用于UC，因此给该患者的诊断和鉴别诊断带来一定困难；入院后需再次完善细菌、病毒、真菌、肠镜、病理、肠道双源CT等检查，排除肠道感染，最后明确诊断为UC。②治疗方案的制定：患者外院诊治过程中出现糖皮质激素依赖，根据我国《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018年，北京)》[5]，可转换为生物制剂治疗。该患者有肾移植术病史，长期服用免疫抑制剂维持治疗，生物制剂的使用对该类患者是否安全、有效，仍需认真考虑。Grupper等[6]总结了12例IBD患者(5例UC，7例克罗恩病)肾移植术后IBD的病情和移植结局，轻、中度IBD患者肾移植前后使用氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、生物制剂，IBD病情保持稳定，并且对移植的结局不会产生不良影响。Olmedo-Martín等[7]汇总了6例行肝移植的IBD患者使用生物制剂的情况，2例使用IFX，2例使用阿达木单克隆抗体，2例使用维得利珠单抗，均能有效控制IBD病情，且未见明显移植不良反应。与患者沟通后，予以IFX治疗，患者病情得到控制，极大缓解了腹泻、便血症状，为器官移植患者IBD的治疗提供了参考。
消化内科吴开春主任医师：患者肾移植术后5年，长期口服免疫抑制剂和糖皮质激素，突发腹泻、便血，外院肠镜检查示肠道弥漫性水肿，多发糜烂、溃疡，同时血清学检查提示有病毒感染可能。多种疾病可导致结肠溃疡，如感染、IBD或免疫相关疾病，血管、药物、肿瘤、放射治疗、过敏等因素，甚至还有一部分属不明原因。结合本例患者发病和肠镜下特征，细菌、病毒感染，UC，免疫相关肠炎等均不能排除。对于UC和感染的鉴别诊断，既困难又重要，两者既可有相同的临床表现(腹痛、腹泻、便血、发热等)，发病诱因(不洁饮食等)，以及辅助检查表现(炎症指标升高、内镜下结肠溃疡、肠道黏膜炎症CT表现等)，又可同时存在。从UC的发病机制来看，UC和感染可互为发病诱因，临床中极易混淆。UC和感染的治疗方式存在矛盾，UC需要糖皮质激素或生物制剂治疗，会降低患者的免疫功能，加重感染。UC和感染的治疗周期不同，UC属于慢性病，大部分患者需终身用药，而大部分感染经有效治疗可治愈，如果UC和感染同时治疗后病情好转时仍无法鉴别病因，会导致后续用药困难。该患者在外院治疗时即存在UC和感染同时治疗的问题，导致鉴别诊断困难。在面临鉴别诊断困难时，通常先按可治愈的疾病治疗，如感染性肠炎，若效果不佳，再进行UC治疗，这可能是一个更合适的治疗方式。患者在入院后，完善病原学检测、肠镜、肠道双源CT等检查后，结合患者外院诊疗经过，最终诊断为UC，在转换为IFX治疗后，患者病情好转。
腹泻是器官移植术后常见的并发症之一，感染和免疫抑制药物是较常见的病因，IBD导致的腹泻比较少见，而器官移植术后患者新发IBD十分罕见，明确腹泻原因和诊断是有效治疗的关键。该例患者以腹泻、便血为首发症状，实验室检查和肠镜下表现均提示存在肠道感染，但肠道感染是因或果，需要仔细鉴别。经多学科协作，明确UC诊断，并根据国外相关病例报道和当时国内生物制剂批准使用情况运用IFX治疗，成功缓解了患者病情。值得思考的是，他克莫司和泼尼松在临床上可用于IBD治疗，为何在接受强有力的全身免疫抑制治疗的过程中，患者仍发生UC，其机制目前仍不明确。器官移植术后的IBD患者，在自身免疫制剂治疗基础上再使用抗TNF-α制剂，仍能较好控制IBD病情，但患者的感染风险可能会增大，须预防感染以免病情加重。此外，2020年11月批准上市的α4β7整联蛋白受体拮抗剂维得利珠单抗具有肠道选择性，对于器官移植术后长期服用免疫抑制剂的IBD患者，使用维得利珠单抗较抗TNF-α制剂是否更加安全、减少机会性感染风险，仍需更多的临床研究验证。
所有作者均声明不存在利益冲突
