早期胃癌(early gastric cancer)指局限于胃黏膜层或黏膜下层的肿瘤，不论有无淋巴结转移。对于淋巴结转移风险可忽略不计的早期胃癌，内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)是主要治疗方式，可以最大限度地保留器官、减少损伤。2020年日本胃肠内镜学会发布的《早期胃癌内镜黏膜下剥离术和内镜黏膜切除术指南(第二版)》(简称2020年日本早期胃癌内镜治疗指南)依据组织学将早期胃癌分为分化型(differentiated-type)和未分化型(undifferentiated-type)^[1]。在日本胃癌协会分型中，分化型早期胃癌主要包括乳头状腺癌，以及高分化和中分化的管状腺癌；未分化型早期胃癌主要包括低分化腺癌(实体型和非实体型)和印戒细胞癌(signet ring cell carcinoma)，以及内镜切除标本中发现的黏膜下层有黏液腺癌成分的早期胃癌。由于胃癌在组织学上具有异质性，常会遇见同时存在分化型和未分化型成分的早期胃癌，即混合型(mixed-type)早期胃癌。据报道，混合型早期胃癌占早期胃癌的6.8%~46.9%^[2,3,4,5]，其中黏膜下混合型早期胃癌的比例高于黏膜内癌^[2,3,5,6]。然而，许多研究表明，相较于纯分化型和纯未分化型早期胃癌，混合型早期胃癌的恶性程度更高，侵袭性更强，主要表现为肿瘤体积大，浸润层次深，脉管浸润和淋巴结转移的发生率高^[4,6,7]。目前尚无文献明确描述ESD对混合型早期胃癌的疗效。本文结合国内外现有研究，对混合型早期胃癌ESD的预后评估进行综述。

关于混合型早期胃癌，目前尚无统一定义。按照Lauren分型，混合型早期胃癌指同时存在肠型和弥漫型2种成分的早期胃癌。世界卫生组织分型对混合型早期胃癌的定义为含有腺样癌(乳头状腺癌、管状腺癌)和印戒细胞癌/低黏附性癌成分的早期胃癌。日本胃癌协会分型中暂无明确定义，对于同时存在分化型和未分化型的早期胃癌，按其优势组织学成分归类为分化型早期胃癌或未分化型早期胃癌。2020年日本早期胃癌内镜治疗指南也采用同一分类^[1]，结合本文参考文献，将采用以下术语，依据优势组织学成分，将组织学以分化为主伴未分化成分的混合型早期胃癌称为分化为主混合型早期胃癌，组织学以未分化为主伴分化成分的混合型早期胃癌称为未分化为主混合型早期胃癌。

混合型早期胃癌比纯分化型和纯未分化型早期胃癌具有更高的淋巴结转移风险。日本一项收集了459例行内镜或手术治疗的分化型早期胃癌患者资料的单中心研究发现，分化为主混合型早期胃癌的淋巴结转移率高于纯分化型早期胃癌(10.0%比1.5%)^[8]。比较未分化为主混合型早期胃癌与纯未分化型早期胃癌的淋巴结转移率也得到了相似的结果^[2,6]。Hanaoka等^[2]和Takizawa等^[6]分别报道了黏膜下、黏膜内早期胃癌的淋巴结转移情况，均发现未分化为主混合型早期胃癌的淋巴结转移率显著高于纯未分化型早期胃癌(分别为19.2%比5.4%、19.0%比6.0%)。

关于早期胃癌淋巴结转移的危险因素，除了以往研究中提到的黏膜下浸润、脉管侵犯、肿瘤大小等因素外，组织学类型也与其密切相关，尤其是混合型^[2,3,4,6]。许多研究明确指出混合型早期胃癌组织学本身就是淋巴结转移的独立危险因素^[3,4]。对于混合型早期胃癌中的分化为主混合型早期胃癌和未分化为主混合型早期胃癌，刘朋伟和何池义^[9]研究发现，仅未分化为主混合型早期胃癌是淋巴结转移的独立危险因素，尽管分化为主混合型早期胃癌的淋巴结转移率高于纯分化型早期胃癌，但差异无统计学意义。这提示未分化为主混合型早期胃癌比分化为主混合型早期胃癌具有更高的淋巴结转移风险，可能与肿瘤大小、黏膜下浸润范围有关。

尽管混合型早期胃癌总体的淋巴结转移率较高，但在一项纳入386例最大径≤30 mm、伴有溃疡且无脉管浸润的黏膜内分化为主混合型早期胃癌患者的多中心研究中，无一例出现淋巴结转移^[10]。Hanaoka等^[2]研究发现，满足浸润深度在黏膜下层≤500 μm、最大径≤30 mm、无淋巴管浸润的黏膜下分化为主混合型早期胃癌，其淋巴结转移率为0。Yoon等^[7]的研究中，符合内镜下切除标准的混合型早期胃癌也均未发生淋巴结转移，该课题组认为可能无需为混合型早期胃癌内镜下切除标准单独制定指南。以上结果支持混合型早期胃癌可行ESD治疗的结论。

目前早期胃癌的内镜治疗主要包括内镜黏膜切除术和ESD。在切除病灶大小、完全切除率等方面，ESD更具优势。早期胃癌ESD的疗效评估主要分短期和长期，其中短期疗效指标包括整块切除率、完全切除率、治愈性切除率、安全性和复发率，长期疗效指标主要指生存率。整块切除指病灶在内镜下被整块切除，并获得单块标本；完全切除指水平和垂直切缘均为阴性的整块切除。随着证据的积累，治愈性切除的范围在不断扩大。根据2020年日本早期胃癌内镜治疗指南^[1]，当病变为整块切除时，以下情况可视为治愈性切除：①分化型为主，黏膜内癌，无溃疡，水平切缘阴性，垂直切缘阴性，无淋巴管浸润，无静脉浸润，无论病灶大小；②最大径≤2 cm，未分化型为主，黏膜内癌，无溃疡，水平切缘阴性，垂直切缘阴性，无淋巴管浸润，无静脉浸润；③最大径≤3 cm，分化型为主，黏膜内癌，有溃疡，水平切缘阴性，垂直切缘阴性，无淋巴管浸润，无静脉浸润。

一项研究混合型早期胃癌ESD疗效的meta分析结果显示整块切除率为94.6%，完全切除率为77.8%，治愈性切除率为55.1%^[11]。Min等^[12]比较了分化为主混合型早期胃癌和纯分化型早期胃癌行ESD的安全性，结果显示两组出血率比较差异无统计学意义(3.0%比4.2%，P>0.05)，分化为主混合型早期胃癌组的穿孔率高于纯分化型早期胃癌(5.3%比2.4%，P＝0.041)。在Han等^[13]的研究中，混合型早期胃癌的整块切除率(92.3%)尚可，但完全切除率(53.8%)低于其他类型(P<0.01)，术后局部复发率明显高于纯分化型早期胃癌和纯未分化型早期胃癌(19.2%比1.7%、9.8%)；多因素分析发现混合型早期胃癌是ESD术后局部复发的独立危险因素；但该研究仅纳入了26例混合型早期胃癌患者，结论缺乏足够的可靠性，并且未考虑混合型早期胃癌的优势组织学成分，因而未评估组织学成分对预后的影响。在一项关于分化为主混合型早期胃癌的研究中，符合早期胃癌ESD绝对适应证的治愈性切除病例中仅2.1%(1/47)出现局部复发，而且在扩大适应证的病例中未发现局部复发；在符合绝对或扩大适应证且达到治愈性切除的纯分化型早期胃癌和分化为主混合型早期胃癌中，未发现淋巴结转移或胃外复发(随访时间为5~78个月，中位随访时间为48个月)^[12]。该研究对91例行ESD治疗的分化为主混合型早期胃癌患者进行长期随访发现，有4例符合内镜下切除治疗标准的患者在ESD后加行根治性胃切除术，均未出现淋巴结转移^[12]。在中位随访时间为48个月的随访过程中，符合绝对适应证、治愈性切除的分化为主混合型早期胃癌3年总生存率为100%，5年总生存率为91.9%；符合扩大适应证、治愈性切除的分化为主混合型早期胃癌3年总生存率为100%，5年总生存率为95.7%^[12]，均与纯分化型早期胃癌的生存率相当。这些证据表明对于符合绝对或扩大适应证的分化为主混合型早期胃癌ESD治疗是可行的，长期疗效是优异的，ESD可以作为此类分化为主混合型早期胃癌的治疗方案。

基于上述研究结果，对于满足ESD治疗标准的分化为主混合型早期胃癌，若达到治愈性切除，其发生淋巴结转移和复发的可能性可以忽略不计，目前主要的问题在于混合型早期胃癌的治愈性切除率低^[11]。混合型早期胃癌的低治愈性切除率主要与切缘阳性和脉管浸润有关，其中切缘阳性更常见，可能原因是未分化成分的存在，导致肿瘤边缘界限不清，以及病灶向黏膜内侧位扩散，从而造成切缘阳性。此外，混合型早期胃癌具有肿瘤体积大、容易侵犯黏膜下层等特点，而黏膜下层富含淋巴管，因此，其发生脉管浸润的风险更高。一项对分化为主混合型早期胃癌治愈性切除的较大样本研究发现，无论病灶大小，分化为主混合型早期胃癌是非治愈性切除的危险因素^[14]。加之组织学诊断存在术前活体组织检查和术后标本检查结果不一致的现象，活体组织检查诊断混合型早期胃癌的作用有限^[5]，这无疑增加了混合型早期胃癌的诊断难度，导致治愈性切除更加困难。建议在病灶的不同外周部位多处进行活体组织检查，或许可提高诊断的准确性。

Takizawa等^[6]研究报道，在最大径≤20 mm、无溃疡和脉管浸润的黏膜内癌中，未分化为主混合型早期胃癌和分化为主混合型早期胃癌均未发现淋巴结转移；在最大径>20 mm、无溃疡和脉管浸润的黏膜内癌中，分化为主混合型早期胃癌的淋巴结转移率为0，未分化为主混合型早期胃癌的淋巴结转移率为24%；在伴有溃疡、最大径≤30 mm且无脉管浸润的黏膜内癌中，分化为主混合型早期胃癌的淋巴结转移率为0，未分化为主混合型早期胃癌的淋巴结转移率为20%。根据这一结果，当存在超出未分化型黏膜内癌ESD绝对适应证的条件(最大径>20 mm或存在溃疡)时，ESD同样不适用于未分化为主混合型早期胃癌^[1]。这与2020年日本早期胃癌内镜治疗指南^[1]建议一致：由于目前缺乏足够的证据，对于分化为主混合型早期胃癌，若所含未分化成分最大径>2 cm，则属于内镜下非治愈性切除。因此，临床上应将未分化为主混合型早期胃癌当做纯未分化型早期胃癌处理，还应考虑到未分化为主混合型早期胃癌比纯未分化型早期胃癌有更高的淋巴结转移风险^[3,6]，从而更加谨慎地对待未分化为主混合型早期胃癌。关于未分化为主混合型早期胃癌内镜下治疗的研究很少，对于其是否可行内镜下治疗，以及内镜下治疗的适应证是否与未分化型早期胃癌相同，目前尚无结论，需要更多的研究证实。

根据Lauren分型，胃癌分为肠型、弥漫型和混合型。混合型胃癌是指组织学成分同时存在肠型和弥漫型的胃癌。据韩国的几项研究结果，Lauren混合型早期胃癌的发生率为5.3%~9.0%，淋巴结转移率为15.4%~17.9%，高于其他2种类型^[7,15,16]。一项大样本研究发现组织学混合型早期胃癌与淋巴结转移显著相关，较肠型和弥漫型早期胃癌具有更高的淋巴结转移风险，建议对此类早期胃癌行淋巴结清扫+胃切除术治疗^[15]。在总生存率方面，混合型早期胃癌与肠型或弥漫型早期胃癌差异均无统计学意义，因此，对于无法耐受手术的老年早期胃癌患者，可以考虑内镜下治疗^[15]。此外，Choi等^[16]通过对2 665例早期胃癌患者的手术数据进行分析发现，符合ESD绝对或扩大适应证的分化型早期胃癌患者的淋巴结转移、脉管浸润、总生存率在各Lauren分型之间比较差异均无统计学意义。因此，满足ESD适应证且属于分化型的Lauren混合型早期胃癌可以选择内镜治疗，但还需要进一步的研究来证实其可行性。

混合型早期胃印戒细胞癌通常指印戒细胞成分占比<50%，合并有其他类别癌细胞(分化型或未分化型)的早期胃癌。一项针对混合型印戒细胞癌(印戒细胞成分占10%~50%)的研究发现，混合型印戒细胞癌是淋巴结转移的独立危险因素；相较于早期印戒细胞癌和无印戒细胞成分的早期胃癌，混合型印戒细胞癌更易浸润至黏膜下层，淋巴结转移率更高，5年生存率更低，因此，对于此类患者，建议行D2淋巴结清扫术以增大获益^[17]。该研究的不足之处在于未对混合型印戒细胞癌的其他组织学成分进行讨论。

目前，关于混合型早期胃印戒细胞癌内镜治疗的研究相对较少。姜经伟等^[18]对早期胃印戒细胞癌内镜下非治愈性切除的危险因素进行了研究，未发现混合型(中分化+印戒细胞)与非治愈性切除存在显著关联。尽管该研究收集了4家研究中心的数据，但仅纳入了27例混合型早期胃印戒细胞癌患者，结论需要更多的大样本研究来验证。Horiuchi等^[19]对接受ESD治疗的268例未分化型早期胃癌患者资料进行分析后认为，相较于纯印戒细胞癌，混合型(低分化+印戒细胞)是非治愈性切除的预测因素。关于混合型早期胃印戒细胞癌内镜治疗是否可获得令人满意的治愈性切除结果，应当考虑混合型病灶中的其他组织学成分，并在此基础上进行更多的研究来证实。张庆瑞等^[20]比较了ESD与外科手术治疗未分化型早期胃癌的远期疗效，两组患者的5年无病生存率和5年总生存率比较差异均无统计学意义，该课题组认为ESD治疗未分化型早期胃癌有良好的远期疗效。该研究中ESD和手术组中混合型早期胃印戒细胞癌分别占39.3%和24.6%，但总样本量较小，其结论需更多的研究来验证。

混合型早期胃癌具有较高的侵袭性，主要表现为淋巴结转移率高、脉管浸润常见、肿瘤体积大和浸润层次深。因此，处理混合型早期胃癌需更加谨慎，有必要对其优势组织学成分进行分类讨论。对于符合ESD适应证的分化为主混合型早期胃癌患者，内镜治疗的预后尚可，但仍需进一步研究证实。未分化为主混合型早期胃癌是否适合选择内镜治疗，还需要更多的大样本研究进行探讨。