多种不同作用机制的生物制剂被应用于炎症性肠病的临床治疗，为患者的治疗提供了更多选择。面对多种生物制剂如何选择个体最合适的靶向治疗药物是临床上面临的难题。本文根据国内外生物制剂治疗相关的研究进展，针对生物制剂初治患者的用药选择、抗肿瘤坏死因子-α单克隆抗体治疗失败后的生物制剂转换、生物制剂双靶向治疗、疗效评估和预测因素等方面进行总结。
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随着对炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)发病机制的深入研究，近些年越来越多的生物制剂被应用于IBD的临床靶向治疗。目前，国内有4种生物制剂已被批准用于IBD的治疗，包括2种抗肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α单克隆抗体(以下简称单抗)英夫利西单抗(infliximab, IFX)和阿达木单抗(adalimumab, ADA)，抗整合素α4β7单抗维得利珠单抗(vedolizumab, VDZ)和抗白细胞介素(interleukin, IL)-12/IL-23 p40单抗乌司奴单抗(ustekinumab, UST)。然而，目前临床诊疗中在生物制剂的选择方面存在着巨大的盲区，哪种生物制剂是个体治疗的最佳选择，一种药物疗效不佳或失应答时如何转换更有效的生物制剂，联合不同作用机制的生物制剂治疗能否取得更好的疗效，如何在治疗前或治疗早期识别无应答的患者，临床上对这些问题尚未形成明确共识。因此，本文梳理了IBD生物制剂使用的相关研究进展，希望对未来的临床实践有所帮助。
2021年，《生物制剂治疗炎症性肠病专家建议意见》[1]指出，对于传统治疗如糖皮质激素、免疫抑制剂等治疗失败的中重度克罗恩病患者可使用IFX、ADA、UST、VDZ进行治疗，溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)患者可使用IFX或VDZ治疗。尽管安慰剂对照的临床试验结果显示这些生物制剂在诱导和维持疾病缓解中均有一定疗效，但是仍有很大一部分患者存在治疗无应答的情况。研究表明，既往抗TNF-α单抗治疗失败的患者转换其他生物制剂进行治疗时疗效可能会受到影响[2,3]。面对各种生物制剂，如何在首次治疗时选择最适合的药物是目前临床上的难题。由于缺乏比较生物制剂疗效和安全性的头对头的随机对照试验，目前尚无专家共识对于哪种生物制剂更适合作为首选用药，或者某种类型患者首先使用哪种生物制剂获益更多作出指导。
最新的一项系统综述和网络meta分析基于15项随机对照试验，纳入了2 931例生物制剂初治的克罗恩病患者，研究结果显示，与培塞利珠单抗(certolizumab pegol)相比，IFX联合硫唑嘌呤、ADA和UST的诱导缓解率更高，IFX联合硫唑嘌呤的诱导缓解率显著高于VDZ治疗[4]。在维持期未观察到各类生物制剂之间的差异。另一项系统综述和网络meta分析对使用抗TNF-α、抗整合素和抗IL-12/IL-23 p40单抗治疗的一线或二线随机对照试验进行间接比较，发现IFX或ADA可能是生物制剂初治的中重度克罗恩病患者的首选一线治疗药物，UST是首选的二线治疗药物[5]。一项比较ADA与UST在生物制剂初治的中重度克罗恩病患者中的疗效和安全性的头对头研究(SEAVUE研究)显示，这两种生物制剂在第52周的临床缓解率比较(61%比65%)差异无统计学意义，但ADA治疗组由于疗效不佳、不良事件等原因导致的停药概率更高，故UST的安全性更好[6]。一项比较VDZ与抗TNF-α单抗在生物制剂初治的IBD患者中疗效的真实世界研究(Study: entryvio outcome in real-world bio-naive ulcerative colitis and Crohn′s disease patients，EVOLVE)显示，治疗24个月时VDZ与抗TNF-α单抗的疗效相似，但VDZ的安全性更好[7]。对参与UST诱导治疗的临床研究(UNITI-2研究)和IFX生物仿制药临床研究(CT-P13研究)的420例生物制剂初治的克罗恩病患者进行事后分析，比较IFX与UST在治疗中重度克罗恩病患者中的疗效和起效速度，结果表明IFX和UST治疗第6周的临床缓解率和临床应答率均相同[8]。一项研究对19 096例使用抗TNF-α单抗和2 420例使用UST治疗的IBD患者的感染风险进行分析，发现使用UST治疗的患者发生感染的风险更低(44%比32%)[9]。基于上述研究，抗TNF-α单抗似乎更适合作为中重度克罗恩病治疗的一线生物制剂，初步证据显示UST可能也可以做为一线选择，VDZ作为一线生物制剂治疗克罗恩病的证据仍需更多研究数据的支持。
在UC患者中，一项回顾性研究发现接受IFX治疗的患者使用激素的风险显著低于接受ADA治疗患者[10]。也有研究表明，与IFX相比，使用ADA作为一线生物制剂与更高的住院率和严重感染风险相关[11]。这些研究表明IFX可能是抗TNF-α类生物制剂中的首选治疗药物。随着VDZ进入临床，研究显示VDZ作为UC的一线治疗药物也有较好的疗效和安全性。VDZ和ADA治疗中重度UC疗效比较(vedolizumab versus adalimumab for moderate-to-severe ulcerative colitis，VARSITY)研究也是一项头对头临床研究，其结果显示，对于中重度UC患者，VDZ在实现临床缓解和内镜改善方面均优于ADA，VDZ和ADA第52周的临床缓解率分别为34.2%和24.3%[2]。EVOLVE研究进一步证实了与ADA相比，使用VDZ治疗的UC患者24个月时疾病加重的发生率更低，治疗持续率更高[7]。一项网络meta分析纳入15项随机对照试验和3 747例生物制剂初治的中重度UC患者，研究发现IFX和VDZ在诱导临床缓解和内镜改善方面效果均较好，VDZ在维持临床缓解和内镜改善中表现最好[12]。在安全性方面，IFX和VDZ在维持治疗中严重不良事件的发生率较低，使用VDZ和UST的感染风险较小[12]。因此，总体来说基于目前的证据，IFX和VDZ在疗效方面均适合中重度UC患者的一线治疗，但VDZ在安全性方面表现更好。
目前临床对于生物制剂的一线选择除了参考关于其疗效和安全性的研究证据外，临床医师还会根据IBD伴随其他临床情况如瘘管和肠外表现，各种药物本身的特点(比如药物起效速度、使用的便捷性)，同时考虑患者的意愿，以及当地医疗条件等进行综合选择。
IFX是目前国内IBD患者使用最广泛的生物制剂，浙江大学医学院附属邵逸夫医院(以下简称邵逸夫医院)在应用过程中发现有相当一部分患者对IFX初始治疗无反应即原发无应答(primary non-response, PNR)，还有一部分患者应答后继续使用过程中出现失应答即继发性失应答(secondary loss of response, LOR)。抗TNF-α单抗临床研究结果显示PNR的发生率可高达40%，抗TNF-α单抗治疗12个月后LOR的发生率为23%~46%[13]。邵逸夫医院的临床经验和国外报道基本一致，接受抗TNF-α单抗治疗后能达到临床应答的患者仅50%~60%。随着越来越多新型生物制剂的出现，IFX治疗PNR、LOR或治疗不耐受的患者如何转换更有效的生物制剂成为难题，目前尚无明确的结论。
一项真实世界研究纳入了1 122例对抗TNF-α单抗不耐受或治疗失败后又接受了另一种抗TNF-α单抗治疗的IBD患者，分析发现约45%的患者使用第2种抗TNF-α单抗诱导治疗后达到临床缓解，因PNR或LOR而停用抗TNF-α单抗的患者获得缓解的可能性低于那些因不耐受而转换治疗的患者[14]。诱导缓解的患者随着时间推移失应答的发生率为0.19/人年，UC比克罗恩病更易发生失应答。这项研究结果提示，从长期来看一种抗TNF-α单抗治疗失败后使用另一种抗TNF-α单抗可能不是最佳的治疗方案。一项韩国的多中心、前瞻性研究显示VDZ可能是抗TNF-α单抗治疗失败后的有效选择，在抗TNF-α单抗治疗失败的克罗恩病和UC患者中，VDZ诱导缓解率分别为44.1%和44.0%[15]。最近的一项基于10项随机对照试验的系统综述和网络meta分析，对2 479例既往接受过抗TNF-α单抗治疗的克罗恩病患者进行分析，发现在对IFX失应答后，转换为UST治疗的患者诱导缓解率高于转换VDZ者[4]。这些结果提示，抗TNF-α单抗治疗失败后，VDZ和UST均可作为克罗恩病患者的二线治疗药物，其中UST的疗效可能更佳。
在UC患者中，VARSITY研究对既往暴露于除ADA外的抗TNF-α单抗的患者进行研究，使用VDZ和ADA治疗第52周的临床缓解率分别为20.3%和16.0%[2]。一项多中心、回顾性研究发现，在既往抗TNF-α单抗治疗失败的患者中，使用VDZ治疗的临床缓解率、无激素临床缓解率等均高于第2种抗TNF-α单抗[16]。另外，最新的网络meta分析显示，在既往接受过抗TNF-α单抗治疗的患者中，UST在诱导临床缓解方面优于VDZ和ADA，在维持治疗阶段VDZ的感染风险最低，其次是UST[12]。这些研究提示，VDZ和UST可能是UC患者抗TNF-α单抗治疗失败后的有效治疗选择，UST的疗效可能更佳。
过去的研究表明，抗TNF-α单抗联合硫唑嘌呤的疗效优于单药治疗[17,18]，但长期使用存在感染等安全性问题。随着不同作用机制的生物制剂应用于临床，VDZ和UST表现出了较好的安全性。因此，在IBD患者中联合两种不同作用机制的生物制剂进行治疗可能可以在保证安全性的同时达到更好的治疗效果。目前关于生物制剂双靶向治疗的疗效和安全性数据仍十分有限，仅有一些回顾性研究和病例报告的结果提供参考。
基于已有的研究，以下两类IBD患者可能更适合双靶向治疗：第一类，肠道病变控制良好但肠外症状如关节炎、银屑病等难以控制的患者；第二类，病情严重的难治性患者[19]。最新的一项系统综述和meta分析纳入了30项研究共279例IBD患者，其中81%的患者因病情难以控制开始联合两种生物制剂或小分子抑制剂进行治疗，12%因同时合并肠外表现进行双靶向治疗[20]。最常见的双靶向治疗方案是抗TNF-α单抗联合VDZ，其次是VDZ联合UST，这项研究还纳入了生物制剂联合小分子抑制剂托法替尼的研究。研究结果显示接受2种生物制剂或联合小分子抑制剂治疗的患者发生临床缓解和内镜下缓解的比例为52%和33%，实现临床和内镜下反应的患者比例分别为72%和58%。合并肠外表现的患者的临床缓解率(86%)和内镜缓解率(50%)均高于难治性肠道疾病患者(临床缓解率为40%，内镜缓解率为23%)。在安全性方面，接受生物制剂或小分子抑制剂双靶向治疗的患者不良事件发生率为35%，严重不良事件发生率为6%，感染和恶性肿瘤的发生率分别为19%和1%。风湿病学领域报道的多项双靶向生物制剂随机对照试验均显示，与单一生物制剂相比，双靶向治疗的不良事件发生率更高[21]，然而，这些风湿病的研究不包括安全性较好的VDZ或UST。IBD研究中双靶向治疗的数据仍较少，初次生物制剂治疗就采用双靶向疗法能否达到更好的疗效，长期治疗是否安全等问题还有待更多临床研究数据予以明确。
尽管上述临床研究为IBD的靶向生物治疗选择提供了新的思路，临床药物选择仍无法保证每个个体均达到最佳治疗效果，因此，在临床治疗过程中需要密切监测疗效，及时调整治疗方案。国际炎症性肠病组织在IBD治疗靶点选择(the selecting therapeutic targets in inflammatory bowel disease，STRIDE)共识中提出了"达标治疗"的概念[22]。最新的STRIDE-Ⅱ共识进一步提出临床缓解、黏膜愈合、生活质量恢复、未致残是最重要的长期治疗目标[23]，这需要临床医师在生物制剂治疗过程中根据患者症状、炎症指标、内镜检查和影像学检查结果等综合评估疗效和安全性，从而达到治疗目标。近年来临床上还提倡根据治疗药物监测(therapeutic drug monitoring, TDM)，包括对血药浓度和抗药抗体进行监测，来进一步优化生物制剂剂量、间隔或转换疗法，以及预测治疗结局[24]。生物制剂在体内通过免疫性和非免疫性途径被清除，导致血药浓度的降低[25]。此外，使用嵌合单抗、人源化单抗和全人源单抗均可能导致机体产生药物抗体，加速药物的清除。尽管TDM有助于改善低血药浓度患者的治疗反应，但仍无法在开始治疗前就选择最有可能应答和应答最充分的药物。随着研究技术的发展，越来越多的因素被发现与生物制剂疗效相关，包括临床、遗传、免疫、肠道菌群等多个方面。
研究显示，男性、高体重指数、高C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、高粪钙防卫蛋白、低血清白蛋白、内镜下深溃疡等与抗TNF-α治疗PNR相关[26,27]。GEMINIⅢ临床研究相关数据显示，未接受过肠道切除手术、未使用过抗-TNF药物、血清白蛋白和CRP水平在正常参考值范围内、无肠道瘘管病史的克罗恩病患者在VDZ治疗后血药浓度更高，疾病活动度评分下降较快[28]。一项研究通过分析参与了UST 3期诱导研究(UNITI-1、UNITI-2)和维持研究(IM-UNITI)患者的数据，发现基线时的整体组织学评分和克罗恩病简化内镜评分较低者在治疗44周后更容易达到黏膜愈合[29]。
一些研究从基因层面对生物制剂的疗效进行预测，比如一篇系统综述表明Fc段γ受体ⅢA(Fc-gamma receptor ⅢA, FCGR3A)、Toll样受体(Toll like receptor, TLR)4、肿瘤坏死因子受体超家族成员(tumor necrosis factor recepor superfamily，TNFRSF)1A、γ干扰素、IL-6和IL-1B基因的多态性与IBD患者抗TNF-α单抗治疗的应答率增高有关，TLR2和TLR9基因的变异与应答率降低有关[30]。研究显示根据TNFRSF9、视黄酸相关孤儿受体C(retinoid-related orphan receptor C，RORC)、半胱天冬酶募集结构域(caspase recruitment domain，CARD)11、谷胱甘肽过氧化酶(glutathione peroxidase，GPX)1等15个基因的多态性进行遗传风险评分，可以预测克罗恩病对抗TNF-α单抗治疗的PNR[31]。有研究发现HLA-DQA1*05的常见的等位基因亚型中，HLA-DQA1*05：01和HLA-DQA1*05：05均与抗TNF-α免疫原性显著相关[32]。另外，piwi样蛋白(piwi-like，PIWIL)1、MAATS1、G蛋白信号调节因子(regulation of G protein signaling，RGS)13和原钙黏蛋白23(protocadherin-23，DCHS2)的基线表达水平可以预测VDZ治疗后内镜缓解[33]。
一项研究通过荧光标记TNF抗体和内镜下活体分子成像技术，发现肠组织中膜型TNF-α高表达的克罗恩病患者，抗TNF-α单抗治疗的临床应答率高达91%，而低表达的患者临床应答率仅为15.3%[34]。另一项发表于Cell的研究利用单细胞测序技术发现，部分患者的炎症组织中存在独特的细胞模块，表现为免疫球蛋白G型浆细胞、炎症性单核巨噬细胞、活化T细胞和基质细胞显著增加，这些细胞亚群的存在可能与抗TNF-α治疗失败相关[35]。单核巨噬细胞中细胞因子抑瘤素M表达上调[36]、肿瘤坏死因子受体2阳性IL-23受体阳性T细胞增加[37]等均被报道是抗TNF-α治疗无应答的可能发生机制。另外，研究显示血液中α4β7的表达(主要表达于T细胞、B细胞和自然杀伤细胞)是VDZ治疗应答率高的生物标志物[38]。
产短链脂肪酸的肠道微生物减少可能与抗TNF-α单抗治疗PNR有关[39,40]。国内研究团队在克罗恩病患儿中发现，抗TNF-α单抗疗效与治疗前粪便甲基杆菌属、鞘脂单胞菌属、葡萄球菌属、链球菌属丰度，以及多种氨基酸基线水平有关[41]。一项研究对接受抗TNF-α单抗、抗整合素单抗或抗IL单抗治疗的IBD患者的粪便和结肠微生物组成进行了系统评价，发现对抗TNF-α单抗或抗IL单抗治疗有应答的患者粪便或结肠微生物具有更高的α多样性，粪杆菌属、罗氏菌属和梭菌属的相对丰度增高[42]。
尽管许多研究报道了生物制剂疗效相关的因素，然而，在临床应用的过程中仍存在较大的挑战，主要概括为以下3点。第一，研究发现了一些与疗效相关的临床因素，但其可靠性较差，不足以指导临床决策，仍需基于临床样本和组学技术寻找更多潜在的生物标志物。第二，很多研究中的临床样本并非采集于生物制剂治疗前，其研究结果不能真实反映患者治疗前的状态，限制了预测标志物的开发。第三，大多研究仅关注了这些因素与疗效的相关性而忽视了其预测性能，如预测的灵敏度、特异度等，且大多数研究中样本量小，缺少大样本独立队列的进一步验证，限制了相关标志物在临床中的应用。
尽管生物制剂为IBD的临床治疗带来了革命性的变化，但并非所有患者都能产生良好的应答。面对多种不同作用机制的生物制剂，随机对照试验和meta分析为靶向生物治疗的选择提供了一些思路，但仍缺乏更多头对头试验的证据。临床医师在临床诊疗过程中除考虑药物的作用机制外，还需结合患者意愿、医疗成本，以及特殊人群需求后综合决策。在使用生物制剂治疗的过程中需要从症状、炎症指标、内镜检查结果等多个方面评估疗效，同时结合TDM结果及时优化治疗方案。随着基因、蛋白质、菌群等研究技术的发展，研究发现的一些生物制剂疗效相关的预测因子有助于在治疗开始前或治疗早期识别出哪些患者更容易产生应答，从而提高疗效。目前大多数疗效预测研究主要针对抗TNF-α单抗，针对VDZ、UST等药物的研究仍较少。随着这些生物制剂在国内开展应用，医师的用药经验也在不断积累，结合临床队列和生物样本开展临床-基础研究，发现更多有临床应用价值的疗效预测因子是未来IBD精准治疗的必经之路。
所有作者均声明不存在利益冲突
