Sanyal等^[7]通过前瞻性队列研究探讨美国1 773例NAFLD患者基线肝活检组织学特征与其预后的关联，结果显示在中位随访4年期间，NAFLD患者全因死亡率随肝纤维化程度加重而增高，肝纤维化分期F0至F2、F3(间隔纤维化)和F4期(肝硬化)患者死亡率分别为0.32/1 000人年、0.89/1 000人年和1.76/1 000人年；F0至F2、F3、F4期患者食管胃静脉曲张出血(0/100人年、0.06/100人年、0.70/100人年)、腹水(0.04/100人年、0.52/100人年、1.20/100人年)、肝性脑病(0.02/100人年、0.75/100人年、2.39/100人年)和肝细胞癌(0.04/100人年、0.34/100人年、0.14/100人年)的发病率亦随肝纤维化程度加重而增高。F4期患者的2型糖尿病和肾功能恶化发病率均高于F0至F2期NAFLD患者(分别为7.53/100人年比4.45/100人年、2.98/100人年比0.97/100人年)。然而，不同肝纤维化程度的NAFLD患者的心血管事件与非肝脏癌症发病率相当。在调整性别、年龄、种族、糖尿病史和基线肝组织学严重程度后，食管胃静脉曲张出血、腹水、肝性脑病等肝脏失代偿事件发生率与NAFLD患者全因死亡率增高密切相关，肝脏失代偿事件使全因死亡风险增加6.8倍。这项前瞻性队列研究表明进展期肝纤维化与肝脏相关并发症和死亡风险增高相关，然而基于肝活检的队列研究通常会选择进展期肝病和肝脏不良结局风险较高的患者作为研究对象。

鉴于NAFLD是当前最常见的肝病，通过无创诊断指标预测肝病进展有助于临床医师处理甚至提前预防相关并发症。Younossi等^[2]对1988至1994年美国国家健康营养与调查-Ⅲ数据库中超声诊断的NAFLD患者随访至2006年，结果发现代谢综合征是NAFLD患者全因死亡、肝脏相关死亡和心血管疾病死亡的独立预测指标，代谢功能正常的NAFLD患者的预后与无肝病的普通人群相似；此外，年龄是心血管疾病死亡和全因死亡增加的独立危险因素，而转氨酶增高和肥胖则与肝病相关死亡率增高独立相关。为了评估心血管疾病危险因素对NAFLD患者肝硬化和肝细胞癌的独立、协同作用，Kanwal等^[8]对2004至2008年美国退伍军人管理局271 906例NAFLD患者队列随访至2015年，该队列患者基线体重指数为(31.6±5.6) kg/m²，28.7%的患者伴发糖尿病，70.3%的患者伴发高血压，62.3%的患者伴发血脂紊乱；在平均9.0年随访期间，22 794例患者进展为肝硬化，253例患者进展为肝细胞癌，NAFLD患者肝病进展风险随心血管疾病危险因素数量的增加而逐步增高，无或仅有1项心血管疾病危险因素的NAFLD患者肝病进展风险最低。与无心血管疾病危险因素的NAFLD患者相比，合并高血压和血脂紊乱者肝硬化或肝细胞癌风险增加1.8倍，而高血压、血脂紊乱、肥胖、糖尿病并存的NAFLD患者肝硬化或肝细胞癌风险增加2.6倍。心血管疾病危险因素与新发肝细胞癌的相关性强于肝硬化，其中以糖尿病与肝细胞癌的关联最密切。这项研究结果提示代谢紊乱特别是糖尿病可以增加NAFLD患者肝硬化和肝细胞癌发病风险，减肥和治疗代谢紊乱可能是预防NAFLD患者肝病进展的重要措施。

Männistö等^[9]回顾性分析了芬兰社区居民NAFLD队列的预后，包括10 993例经脂肪肝指数确诊的NAFLD患者(其中男性6 707例，总体平均年龄为53.3岁)，对该队列平均随访12.1年后发现，肝脏相关结局粗发病率为0.97/1 000人年；肝脏相关结局累积发病率随患者年龄增长而增高，诊断NAFLD时年龄≥60岁的男性和女性肝脏相关结局20年累积发病率分别增高2.4%和1.5%，并且心血管疾病和癌症风险增加9~16倍；诊断NAFLD时年龄≥50岁患者的慢性肾脏病发病风险高于肝脏相关结局。无创评估肝纤维化低评分亚组和高评分亚组肝脏相关结局的20年累积发病率分别为1.5%和4.3%，但肝纤维化的严重程度不影响肝外不良结局的发生率。NAFLD患者肝脏相关结局绝对风险较低，但心血管疾病和癌症等肝外不良结局的发生率增高。

NAFLD与动脉硬化性心血管疾病关系密切，NAFLD是心血管疾病风险增加的独立危险因素，并与肥胖、糖尿病等有协同作用，心血管疾病仍是NAFLD患者首要死亡原因^[10]。一篇包括38项研究共67 070例NAFLD患者的系统综述显示，NAFLD患者冠心病风险增加1.33倍，冠心病总体患病率为44.6%，并且中重度脂肪肝患者冠心病患病率(37.5%)高于轻度脂肪肝患者(29.6%)；NAFLD患者临床和亚临床冠状动脉疾病总体患病率分别为38.7%和55.4%，提示NAFLD患者常合并冠状动脉粥样硬化和冠心病^[11]。颈动脉硬化和脑卒中同样与NAFLD密切相关。Tang等^[12]对30项研究共7 951例NAFLD患者的meta分析显示，NAFLD患者颈动脉硬化风险增加3.2倍，颈动脉硬化的总体患病率为35.0%；25 839例NAFLD患者脑卒中的总体患病率为5.0%，NAFLD患者脑卒中风险增加1.9倍，其中缺血性脑卒中风险增加2.1倍，缺血性、出血性脑卒中的总体患病率分别为6.1%和2.2%。经超声判断的脂肪肝程度与颈动脉硬化和脑卒中风险增加密切相关，而年龄≥60岁虽增加NAFLD患者颈动脉硬化风险，但不增加脑卒中风险。为此，NAFLD患者需常规筛查动脉硬化并评估心血管疾病风险。

越来越多的流行病学证据表明，NAFLD与伴发的肥胖、高血压和2型糖尿病共同增加慢性肾脏病风险，NAFLD是慢性肾脏病的独立危险因素^[13]。NAFLD还可导致患者健康相关生活质量和患者自我报告结局评分降低，NAFLD患者的生活质量较慢性病毒性肝炎患者更差^[14]。

为明确全球儿童和青少年NAFLD的流行趋势，Li等^[15]纳入14项流行病学研究的系统综述和meta分析(文献检索日期截至2021年5月)显示，NAFLD患病率为7.4%，超重、肥胖群体NAFLD患病率分别为39.2%(5 371例)和52.5%(9 159例)。2000至2017年全球儿童和青少年NAFLD患病率由4.6%增至9.0%，平均每年增高0.26%，预测2040年儿童和青少年NAFLD患病率将高达30.7%；北美、亚洲、欧洲儿童和青少年NAFLD患病率分别为8.5%、7.0%和1.7%^[15]。Zou等^[16]开展的系统综述和meta分析(文献检索日期截至2021年4月)显示，亚洲儿童(年龄≤18岁)NAFLD总体患病率为5.5%，2011至2021年儿童NAFLD总体患病率较2004至2010年增加1.6倍；男性患儿患病率(8.18%)高于女性患儿(3.60%)，年龄>10岁患病群体中，NAFLD男性患儿的发病风险是女性患儿的1.75倍；另外，儿童NAFLD总体患病率随着体重的增加而增高，体重正常者为1.49%(2 610例)，超重者为16.72%(1 265例)，肥胖者为50.13%(6 434例)。随着全球肥胖的持续流行，儿童NAFLD患病率仍将不断增高。与成人相比，儿童NASH有特征性组织学改变，更容易受遗传、表观遗传和环境因素的影响，并且肝脏和肝外不良结局可能更严重。

尽管NAFLD患者通常并存肥胖，然而非肥胖群体NAFLD也较常见。为明确全球非肥胖或瘦人NAFLD患病率、发病率及其预后，Ye等^[17]的系统综述和meta分析(文献检索日期截至2019年5月)显示，NAFLD群体中19.2%的患者为瘦人，40.8%为非肥胖患者。马来西亚、巴基斯坦等国家普通人群的非肥胖NAFLD患病率≤25%，而奥地利、墨西哥和瑞典等国家普通人群的非肥胖NAFLD患病率则高达50%以上。在包括有和无脂肪肝的普通人群中，非肥胖和瘦人的NAFLD患病率分别为12.1%和5.1%。在基线无NAFLD的非肥胖群体中，NAFLD发病率为24.6/1 000人年。在肝活检证实的非肥胖或瘦人NAFLD患者中，NASH、显著肝纤维化、肝硬化检出率分别为39.0%、29.2%和3.2%。在非肥胖或瘦人NAFLD群体中，全因死亡率、肝脏相关死亡率、心血管疾病死亡率分别为12.1/1 000人年、4.1/1 000人年和4.0/1 000人年，糖尿病、心血管疾病、高血压发病率分别为12.6/1 000人年、18.7/1 000人年、56.1/1 000人年。Zeng等^[18]对上海市成人健康体检者的流行病学调查发现，NAFLD患病率随着体重指数和腰围的增加而增高，但瘦人的NAFLD患病率也高达17.5%。尽管非肥胖或瘦人NAFLD与脂肪肝易感基因的关联度更大且年龄相对较轻，但同样与胰岛素抵抗和代谢综合征密切相关，其NASH和进展期肝纤维化检出率并不显著低于肥胖NAFLD患者，随访发现非肥胖或瘦人NAFLD肝脏和肝外不良结局发生风险与肥胖NAFLD患者比较，差异亦无统计学意义(P>0.05)，提示影响NAFLD患者长期预后的主要因素不是体重指数而仍是并存的代谢功能障碍和临床显著肝纤维化。

尽管乙肝疫苗和抗病毒药物已广泛用于慢性乙型肝炎的预防和治疗，但慢性HBV感染至今仍是全球特别是亚洲地区肝硬化、肝细胞癌及其相关死亡的重要病因。慢性HBV感染患者NAFLD发病率和患病率低于普通人群，但随着肥胖、2型糖尿病和代谢综合征的流行，慢性HBV感染患者合并NAFLD也较常见，且随着时间推移亦呈增高趋势^[19]。在1 000例肝活检证实的准备接受抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者中，NASH患病率高达18.2%，治疗前伴发的NASH不影响72周恩替卡韦抗病毒治疗应答，再次肝活检时46.3%(63/136)的患者NASH缓解，但3.7%(22/595)的患者新发NASH。慢性乙型肝炎患者NASH患病率、发病率、缓解率均与HBV感染无关，而主要与体重指数及其变化有关^[20]。NAFLD不仅可以促进乙型肝炎表面抗原血清转换，还可能有助于抑制HBV复制，但其对抗病毒治疗应答的影响尚无定论。NAFLD相关的代谢综合征、2型糖尿病是HBV相关肝硬化和肝细胞癌的危险因素，NAFLD已成为低病毒血症或无病毒血症的慢性HBV感染患者转氨酶持续增高和肝病继续进展的重要病因^[19]。当前应加强代谢综合征、NAFLD和HBV感染之间复杂关系及其相互作用机制的研究。