目前的流感疫苗都是针对特定的预测流行株而研发的，因此每年都需接种，而且在大流行时还需要新疫苗。显然，一个能涵盖大部分甚至全部的季节性毒株，并能在大流行时提供保护的疫苗将很受欢迎。通用疫苗应具有更好的效力、保护范围和保护期限。理想的疫苗效力在90%以上，数个获批疫苗已达到这一水平，但对有症状流感产生≥75%的保护，被认为是合理的公共卫生目标与可行的临床试验设计方向。从这一保护水平上获得的附加益处可能包括降低发病率和死亡率、提高社区免疫水平以及阻断疾病的传播。

与会者一致认为，预防甲型流感非常重要，因为甲型流感病毒会导致季节性流感发生及流感所致的死亡，而且主要的大流行流感均由甲型流感病毒株引起。但是，乙型流感病毒也会导致严重的季节性流感，理想情况下应成为通用疫苗的组成部分。

实现通用流感疫苗的目标将是一个渐进的过程，例如，提供亚型特异性保护的疫苗(针对所有H1株)将消除对疫苗株的季节性变更需求。即使这样微小的改进，也可能对公共卫生带来很大的好处。更具变革性的疫苗将能提供组间(如H1和H3)交叉保护，为此，研究人员可能需要对抗原的设计和递送采用新的方法和技术。

流感疫苗保护时间应至少12个月，以便在整个流感季提供保护，但制定像许多疫苗一样保护5～10年的目标会更好。目标人群方面，尽管不同人群(如健康成年人、儿童、老年人)可能需要不同疫苗来获得最佳保护，并依赖于先存免疫力，但理想疫苗应该对所有年龄组都有效。因此，通用流感疫苗的合理目标是：对所有人群提供持续≥12个月、效率≥75%

的抵抗甲型流感病毒组1和组2引起的有症状流感的保护作用。

与会者认识到，对某些发展中地区和全球范围的某些高风险组，流感监测仍存在不足。此外，流行的病毒需要进行基因分型和表型鉴定并联系其临床资料，以更好地理解宿主与病毒的相互作用，新一代测序技术将推动这些方面进展。

对流感的传播我们仍知之甚少，其中包括流感症状、病毒排出和传播之间的关系，以及中断病毒传播需要的保护水平。流感传播研究困难由来已久，而在流感大流行人群免疫力低下时，对流感如何传播、什么因素驱动传播、如何中断传播的更好了解尤为重要。与会者倾向于家庭研究和手机数据利用来更好地了解流感传播。

对流感的自然史、发病机制和影响疾病严重程度的宿主因素，目前的知识也较为缺乏。会上讨论了用于解释致死性流感原理的两个主要假设，细胞因子风暴和继发性细菌感染。其各自的病毒学、细菌学、免疫学介质都值得进一步研究。与会者还强调，需要了解重复的流感病毒感染和/或疫苗接种引起的先存免疫力是否影响对未来感染的易感性。

对于通用流感疫苗设计非常关键的是，更好地理解对流感病毒感染的基础B和T细胞免疫应答，以及连续暴露在自然感染和疫苗接种下的影响。我们已经认识到，最初接触流感病毒对后续接触新病毒株时机体产生抗体应答的影响。

最近的数据提供了有力的流行病学证据，表明童年时期被流行的流感病毒感染会引起终身的免疫印迹，从而影响对新病毒株的应答，并且能够帮助抵抗与原始感染病毒同一系统组的其他血凝素(HA)亚型病毒的感染。这种被称为"免疫印迹"的现象对公共卫生的影响很大，因为它可以影响到机体对以后的流感感染及流感疫苗接种的潜在反应。此外，免疫印迹可能会影响个体对不同的通用疫苗抗原作出的反应。接种疫苗而不是自然接触使婴儿产生免疫印迹的潜在后果需要仔细评估。

会上提出，在动物模型中再现人类免疫力，是使评估克服免疫印迹向前迈出一步。此外与会者还提议，用人体攻毒模型去确定，增强对同型或异型流感病毒的免疫力是自然感染而不是通过接种疫苗给予的。与会者强调了利用深入的测序技术去了解先存免疫力对病毒进化影响的必然性，因为疫苗本身可能会影响病毒株的进化。

与会者定义了抗流感的保护性免疫(清除性免疫、来自临床疾病的保护性和来自严重疾病的保护性之间的比较)，并讨论了保护相关因子在这些免疫终点中不相同的可能性。同样，疫苗接种引起的保护相关因子可能与感染引起的保护相关因子不同。参会者认为对自然感染和接种疫苗引起的免疫应答的认知尚有不足之处，尤其是在年龄、暴露史方面，并强调了几个未来研究焦点的关键领域。

测定对HA头部可变区域的中和抗体应答的血凝抑制(HAI)滴度，是唯一被广泛接受的抗流感感染的保护相关因子。然而，HA头部的大部分区域受抗原变化的影响，因此不太可能诱生广泛的保护性免疫应答。对保守区域的中和抗体应答例如HA茎部，以及非中和抗体，例如针对神经氨酸酶(NA)和M2胞外域的抗体，值得进一步研究。

需要更详细地了解流感病毒感染引起的抗体应答的功能，包括糖基化如何影响抗体功能，以及对抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和其他抗体介导的非中和功能的特性分析。对记忆B细胞和浆细胞的研究将有助于理解早期生活暴露和持久保护的免疫力效果。这些细胞的子集经常被当作两个完全统一的种群，然而每个亚种群都有明显的表型特征，经常呈现出独特的B细胞受体库，其性能是了解短期和持久免疫应答的关键。

流感感染诱导的T细胞免疫力也值得进一步研究。一种基于CD8^＋T细胞的策略，可以通过能抵抗抗原漂移的免疫应答来减少发病率。参会者讨论了可靠取样及测定特定位点免疫力的策略，这种免疫力可能与血清检测的免疫力不同，可能产生不同的免疫保护相关因子。为了填补对流感免疫生物学方面的认知空缺，需要有组织的研究机构，以促进基础研究、技术和疫苗开发转化为临床研究。队列研究和人体攻毒模型被认为是了解免疫保护的关键工具。系统方法有助于识别广泛中和性和易感性的抗体信号，并更好地了解具有独特遗传多态性的个体免疫应答。通过靶向多个免疫调节因子诱导更全面应答的策略也有待研究。

参会者认为当前推广任何一种或几种疫苗平台还为时过早，只讨论了两个相关的话题：新靶向抗原的潜在前景，以及所有疫苗平台的横切缺口。针对HA茎部和头部保守区域的靶向研究很有前景，应该优先考虑这些领域的研究组合。会议也讨论了将NA作为改变疾病的疫苗靶点。当前的季节性流感疫苗含有不同数量的NA，这可能有助于确定NA抗原含量如何提高疫苗的保护作用。如果证实了NA的益处，可以促进不同NA疫苗平台的使用以及对现行疫苗NA含量的优化和调控。最佳的接种途径(如全身与黏膜途径)取决于疫苗接种的目标是否包括减少病毒排出，降低个体疾病严重性，减少流感在人群中传播，或其他参数。讨论重点包括：佐剂的研发和使用，评估提高疗效与持久性的组合方法的必要性，以及用多个临床试验在人体评估新抗原和平台的需要。

目前，HAI滴度是唯一被监管机构认可作为批准季节性流感疫苗的保护相关性指标。1∶40的HAI滴度通常被认为是有保护作用的，而疫苗的效力多与这个值相关联。然而，使用HAI滴度可能有几个缺点：首先，采用1∶40的HAI滴度是基于早期的研究，将此滴度与50%保护相关性联系在一起。尽管完全保护可能需要更高的滴度，但是这样的阈值还未被确定；HAI的滴度根据年龄组和患者群体的不同而不同，而且滴度的年龄相关性变化的机制也未得到充分了解；最后，HAI试验完全依赖于血凝反应，这是HA头部受体结合位点的属性。因此，HAI不能衡量其他潜在的针对HA茎部或NA的抗体的保护功能，或其他免疫介导保护机制。

尽管存在非HAI试验(如用ELISA结合HA或NA，使用活病毒或复制子的中和试验，神经氨酸酶抑制试验)，但对于如何将这些试验结果转化为保护功能，还没有很好的定义或标准。与会者建议与企业深度合作开发相关的标准，并强调了标准化样本采集的重要性，特别是对非血液样本(如黏膜、骨髓样本)的采集。衡量新的(或定义更完善的)保护相关性，需要新的临床检验。一个包括来自不同人群的各样本类型的临床数据库，将阐明先存病毒暴露史和免疫参数的基线多样性。这一数据库在个体的免疫状况分析中，可以用来比较多个试验方法，动物模型中的被动转移研究和人体攻毒模型测试可以验证这些新方法。

在流感研究中，特别是在研究大流行性病毒、评估流感传播、用靶向基因切除研究宿主基因在发病机制中的影响、以及进行临床前治疗和疫苗(特别是针对具有大流行潜力的病毒)检测中，动物模型起到重要作用。没有一个动物模型能完全重现人类流感过程，然而，具体的研究问题可以通过选择适当的模型来解答。动物模型有局限性，包括无法模仿人类病程中的遗传背景、终身暴露于自然流感病毒感染或疫苗、病毒易感性(特别是唾液酸受体类型和分布)、以及免疫应答和保护的决定因素。此外，动物的寿命比人类短、不同的病毒接种途径、畜牧业实践中的变异、微生物群落的潜在影响、大型动物的成本都可能限制动物模型的价值。临床前模型和人体研究结果之间也存在差异，确定有前景的候选疫苗时必须考虑这些因素。

雪貂目前是攻毒和效力研究的最佳动物模型，它们的流感症状和易感性最接近于人类。然而，雪貂对流感的免疫应答(B和T细胞应答)还未得到全面描述，也缺乏针对这个物种的合适的试剂和标准试验。与会者讨论了其他几种可以用来研究流感免疫应答的动物模型。尽管可用于研究小鼠免疫应答的试剂有很多，但小鼠不能很好地重现人类疾病，且它们的唾液酸受体分布显著不同于人类。非人灵长类动物可能是研究免疫应答和佐剂的有用模型，但是它们价格昂贵，而且通常不易通过自然感染途径感染。猪和迷你猪由于寿命较长，被用于研究长期免疫应答的决定因素，然而也引发了体型和畜舍方面的实际问题。如果有更好的表征，协同杂交(远系繁殖)小鼠和仓鼠是潜在的模型。

一直以来，人体攻毒模型对了解流感非常重要，并可能通过填补认知空白促进通用流感疫苗的发展。首先，使用人体攻毒模型，可以解答关于流感感染的自然史和发病机制的关键问题，获得对病毒的免疫应答，特别是关于免疫印迹和免疫显性进化的信息。攻毒研究也可以发现免疫保护相关因子，并验证对其测定和诊断的方法。其次，这个模型可以用来评估新的候选疫苗、单克隆抗体或治疗方法。从这些研究获得的数据可以为单独的产品贡献监管数据包，也可以加快同类产品的比较和/或缩小多种候选产品的选择。

人体攻毒模型有一定的内在局限性。例如，感染途径可能在数量上和本质上与自然感染有所不同。此外，该模型主要用于上呼吸道感染和疾病，因此研究结果需要在这个背景下进行解释。该模型有待通过招募更多不同队列、深度测序攻毒后发现病毒以了解准种差异，以及根据候选疫苗接种改变攻毒时间等得到改进，从而更好地反映野生环境下的感染。某些领域可能在模型的范围之外，包括严重疾病、"高危"人群中的流感、流感传播、非流通型流感病毒株等，然而创造性的解决方案是可能的。