随着新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫苗研发的快速推进，数十种疫苗进入临床研究阶段，数种不同类型COVID-19疫苗在不同国家和地区获批使用。疫苗的安全性始终是专家和公众都密切关注的重点之一。此文系统总结并分析了目前已公开发表或官方发布的COVID-19疫苗上市前后安全性数据，为全面理解疫苗安全性，增强公众对疫苗的信心，同时为更好地开展疫苗大规模应用后安全性监测和信号挖掘提供科学参考。
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新型冠状病毒肺炎(COVID-19)是一种急性呼吸道传播性疾病，由新型冠状病毒(简称新冠病毒)感染引起，自2019年被发现后在全世界范围内引起大流行[1]。依据WHO公布的数据，截至2021年4月14日，全球已报告超1.3亿例确诊COVID-19病例，其中死亡病例数则已超过294万[2]。
目前尚无治疗COVID-19的特效药物，接种疫苗是阻断传播、控制流行的最有效方式。随着COVID-19疫苗研发的快速推进，截至2021年4月9日，全球共有87个候选疫苗已进入临床研发阶段，研发平台包括非复制/复制型病毒载体、DNA、RNA、蛋白亚单位、灭活、病毒样颗粒(virus-like particle，VLP)、减毒活疫苗等，尚有186个候选疫苗正在进行临床前研发[3]，包括mRNA疫苗、腺病毒载体疫苗、灭活疫苗、重组亚单位疫苗等[4]10余种疫苗已在不同的国家/地区获批大规模使用。
鉴于COVID-19疫情防控的紧迫性，全球多个国家/地区针对COVID-19疫苗均使用了加速试验和加速审批程序，在获批上市/紧急使用前，多数疫苗均未经过充分完整的Ⅲ期临床试验评估安全性，还需要在大规模使用过程中加强监测，以期发现罕见(≥0.01%且<0.1%)、非常罕见(<0.01%)的不良反应。此外，鉴于COVID-19疫苗的特殊性，WHO提出在疫苗研发和使用过程中，应在原有的疫苗接种后不良事件监测基础上，针对不同研发平台COVID-19疫苗密切监测特别关注不良事件(adverse event of special interest，AESI)的发生[5]。
不同类型疫苗在临床试验中观察到的征集性不良反应发生规律各不相同，而在相对大规模的Ⅲ期临床研究中观察到的可能与疫苗接种相关的严重不良事件(serious adverse event，SAE，定义为疫苗接种后发生的导致死亡、危及生命、导致住院治疗或延长现有住院时间、导致持续残疾或失能的任何不良医学事件，与疫苗可能相关也可能不相关)，则可为疫苗安全性评估和后续大规模人群应用的安全性监测和异常反应处置提供参考。
COVID-19 mRNA疫苗是mRNA技术首次在疫苗研发领域的成功应用，目前已有临床研究结果发表的包括美国辉瑞/德国BioNtech公司的BNT162b1和BNT162b2疫苗(简称辉瑞疫苗)[6,7,8]，以及美国Moderna公司的mRNA1273疫苗(简称Moderna疫苗)[9,10,11,12]，辉瑞疫苗和Moderna疫苗已在美国、欧洲经济区、英国等地获批使用。
COVID-19 mRNA疫苗接种后征集性不良反应发生情况总体规律类似[6,7,8,9,10,11,12]，即多数不良反应在疫苗接种组发生率高于安慰剂组(辉瑞疫苗征集性局部不良反应发生率：疫苗组73.1%～78.6%，安慰剂组10.6%～12.8%；全身不良反应发生率：疫苗组59.1%～69.9%，安慰剂组33.8%～47.0%)[8]；第2剂后发生率高于第1剂(Moderna疫苗18～64岁人群局部不良反应发生率：首剂后为87.4%，第2剂后为90.5%；全身不良反应发生率：首剂后为57.0%，第2剂后为81.9%)[12]；接种前感染新冠病毒的受试者第1剂后不良反应高于未感染受试者；青壮年发生率均高于老年人(Moderna疫苗65岁以上人群局部不良反应发生率为74.6%～83.9%；全身不良反应发生率为48.3%～71.9%)[12]。
COVID-19 mRNA疫苗最常见且最严重的局部不良反应为注射部位疼痛，青壮年人群中发生率均超80%，而Moderna疫苗还征集到疫苗接种手臂侧腋窝肿胀或压痛(11.6%～16.0%)[10]，辉瑞疫苗未将该反应作为征集性局部不良反应。最为常见的全身不良反应包括疲劳、头痛、肌痛、关节痛、畏寒等，Moderna疫苗Ⅲ期临床研究结果中报告的3级及以上全身不良反应发生率超10%，青壮年人群达17.6%[10]。
与疫苗接种后有关的非征集性不良事件主要为淋巴结肿大(0.3%～1.1%)，发生在注射手臂和颈部，在接种疫苗后2至4 d内发生，中位持续时间为1至2 d[8,12]。
需要特别关注的是特发性面神经麻痹(贝尔麻痹)，2个mRNA疫苗的Ⅲ期临床试验中均在疫苗接种组观察到了贝尔麻痹[6,10]，但对于其与mRNA疫苗的相关性，美国FDA和欧洲药监局(European Medicines Agency，EMA)则有不同的意见：FDA认为当前可获得的信息不足以确定贝尔麻痹与疫苗之间的因果关系[8,12]，EMA关于两款mRNA疫苗的说明则均将贝尔麻痹列为疫苗罕见不良反应[13,14]。
基于临床研究结果，FDA认为可能与mRNA疫苗有关的SAE(发生率<0.01%)包括：1例顽固性恶心/呕吐和2例曾有化妆品填充剂注射史受试者报告的面部肿胀(Moderna疫苗)[12]，以及1例可能与疫苗接种或疫苗本身有关的肩部损伤和1例为累及疫苗注射部位对侧腋窝的淋巴结肿大(辉瑞疫苗)[8]；不能排除由疫苗接种导致的SAE包括1例类风湿关节炎，1例劳累性外周水肿/呼吸困难，1例自主神经功能障碍(Moderna疫苗)[12]。
目前已发表临床研究数据的均为COVID-19非复制型病毒载体疫苗，包括军事医学科学院/天津康希诺联合研发的Ad5腺病毒载体疫苗(简称康希诺疫苗)[15,16]、牛津大学和英国阿斯利康公司联合研发的复制缺陷型黑猩猩腺病毒载体疫苗(简称阿斯利康疫苗)[17,18,19,20]、美国强生公司的Ad26.COV2.S疫苗(简称强生疫苗)[21]以及俄罗斯马列伊国家流行病学和微生物学研究中心研发的重组Ad26/Ad5腺病毒载体疫苗(简称卫星V)[22,23]。这些疫苗除腺病毒载体差别外，尚有免疫程序(康希诺疫苗和强生疫苗为单剂次接种、卫星V是不同腺病毒载体疫苗序贯接种、阿斯利康疫苗则有不同剂量序贯接种)和剂型(卫星V含冷冻和冻干两种剂型)的差别。上述疫苗均已在不同国家或地区获批大规模使用。
总体来说，COVID-19腺病毒载体疫苗在成人中有良好的安全性，征集性不良反应发生率与疫苗剂量呈正相关，但与年龄、疫苗接种剂次呈负相关，即疫苗的反应原性表现为在青壮年、高剂量组、第1剂疫苗接种后更强，部分不良反应发生率疫苗组高于对照组。
COVID-19腺病毒载体疫苗主要征集性不良反应为接种部位疼痛、发热、头痛、疲劳、肌痛和关节痛等，除卫星V无相关数据报道外，其余3种腺病毒载体疫苗接种后征集性不良反应发生率均超60%，3级以上不良反应以发热为主，2剂次免疫程序疫苗的临床研究提示，3级及以上的发热主要发生在首剂疫苗接种后。卫星V的Ⅲ期临床研究中期分析中纳入超12 000名受试者进行一般安全性和罕见不良事件分析，提示疫苗接种后最常见的不良反应为流感样疾病、接种部位反应、头痛和乏力，其中3级以上不良反应发生率为0.38%[23]。
在不同临床研究中观察到，疫苗接种后发热的发生、严重程度及持续时间等会受不同情况的影响。康希诺疫苗临床研究结果提示，受试者体内预存抗Ad5抗体(比值比点估计值为0.21，95%置信区间为0.13～0.35)以及性别为男性(比值比点估计值为0.59，95%置信区间为0.36～0.95)与免疫后发热的发生率呈负相关[16]；而阿斯利康疫苗的Ⅰ/Ⅱ期临床研究中有2个试验现场曾修正过方案，允许在疫苗接种前预防性使用扑热息痛，研究结果提示，预防性服用扑热息痛能够明显缓解注射部位疼痛、发热、畏寒、肌痛、头痛、关节痛[17]。强生疫苗Ⅰ/Ⅱa期临床研究中期分析结果提示[21]，该研究中观察到的所有发热(4%～39%，均在疫苗组)在接种后2 d内发生，并于1～2 d内恢复，但超过80%发热的受试者在开始出现症状的当天使用了退烧药。
FDA披露的针对强生疫苗授权紧急使用审查备忘录中提示[24]，该疫苗可能会引发荨麻疹、关节痛和肌肉无力等非征集性不良事件，而可能与该疫苗相关的SAE有3例，分别为1例弥散性荨麻疹、1例疫苗接种手臂臂根神经炎以及1例全身不适、虚弱、肌痛、呼吸急促、头痛、上肢麻木和刺痛、胸痛和发热。此外，需要关注的是不能排除该疫苗与部分栓塞和血栓形成事件的相关性，包括1例横窦血栓形成、1例肺栓塞、2例深静脉血栓形成和1例偏瘫。而虽然FDA倾向于贝尔麻痹和格林-巴利综合征可能与研究疫苗不相关，但这种关联性不能排除。
阿斯利康疫苗临床研究以四价脑膜炎球菌结合疫苗MenACWY为对照，在对巴西、南非、英国4项随机临床试验数据的中期分析提示[19]，横贯性脊髓炎是需要关注的SAE。在纳入中期分析的11 636名受试者中，观察到1例与阿斯利康疫苗可能相关横贯性脊髓炎，在第2剂试验疫苗接种后发生，独立神经委员会认为最有可能的诊断是特发性、短节段性脊髓脱髓鞘。另有2例研究者初始判定为可能相关横贯性脊髓炎的SAE病例，但独立神经学专家委员会判定为不太可能相关：1例为试验疫苗接种后10 d后发生，随着后续调查发现受试者入组前存在入组时未发现的多发性硬化，研究者后续判定为不相关；1例为对照疫苗MenACWY接种后68 d报告，现场研究者在报告时判定为可能相关，但独立神经学专家委员会判定为不相关。
目前已发表临床研究结果的蛋白亚单位疫苗包括：四川三叶草生物制药有限公司/英国葛兰素史克公司联合研发的蛋白亚单位疫苗(SCB-2019)[25]、美国Novavax公司研发的重组刺突蛋白纳米颗粒疫苗(NVX-CoV2373)[26]、中国科学院微生物研究所和安徽智飞龙科马生物制药有限公司共同研发的重组亚单位疫苗(CHO细胞)(简称重组亚单位CHO疫苗)[27]，主要为Ⅰ—Ⅱ期探索剂量、佐剂类型或免疫程序的临床研究，其中重组亚单位CHO疫苗已在中国获批紧急使用。
总体来说，蛋白亚单位疫苗接种后征集性不良反应发生表现为，首剂疫苗接种后青壮年高于老年人，但第2剂后发生率在不同年龄人群间分布较为均衡(SCB-2019疫苗接种局部不良反应发生率：首剂后青壮年39%，老年人21%，第2剂后青壮年35%，老年人34%；全身不良反应发生情况与局部不良反应类似[25])；接种含佐剂的疫苗受试者中反应原性更强，最常见的接种局部不良反应主要为疼痛、肿胀，而发热发生率均不高。
SCB-2019疫苗临床研究中探索了2种佐剂(AS03和CpG/铝佐剂)[25]，研究结果显示AS03佐剂组不良反应发生率均相对更高(接种局部不良反应发生率：AS03佐剂组44%～69%，含CpG/铝佐剂6%～44%，不含佐剂3%～13%；全身不良反应发生率：AS03佐剂组25%～56%，含CpG/铝佐剂13%～38%，不含佐剂13%～50%)。AS03佐剂组观察到超半数(54%)的接种局部不良反应，主要为疼痛，且第2剂后发生率和严重程度均更高，而全身不良反应虽未观察到剂次相关性，但在第2剂后2级不良反应比例有增加；含CpG/铝佐剂最高剂量组观察到了随接种剂次增加而发生率升高的1级疼痛，除此以外，该疫苗以及其他2种蛋白亚单位疫苗均未观察到不良反应在第2剂次后更多更严重的情况。
NVX-CoV2373疫苗研究中观察到10%受试者出现无相关临床症状的2级及以上实验室检测结果异常，主要为血红蛋白值下降(5%)和肝酶升高(3%)，分别在7～21和7～14 d内消退或处于稳定状态，在重复接种后均未出现加重[26]。
3种疫苗目前已发表的数据样本量均有限，均未观察到与疫苗接种有关的SAE、住院、新冠病毒感染病例或AESI。
目前已发表临床研究结果的灭活疫苗包括：北京生物制品研究所有限责任公司的BBIBP-CorV疫苗[28]、武汉生物制品研究所有限责任公司的灭活疫苗[29]、北京科兴中维生物技术有限公司新冠病毒灭活疫苗(克尔来福)[30,31]、印度Bharat公司的BBV152疫苗[32]、中国医学科学院医学生物学研究所的新型冠状病毒灭活疫苗(Vero细胞)[33,34]，主要为Ⅰ—Ⅱ期探索剂量或免疫程序的临床研究。目前中国生物技术有限公司下属公司的两种灭活疫苗、克尔来福、BBV152疫苗均已获批大规模应用。
总体来说，灭活疫苗的反应原性相对较低，即总体不良反应发生率较低，且疫苗组不良反应发生率与对照组基本相当，最常见的不良反应均为接种部位疼痛、疲劳和发热。
仅克尔来福在18～59岁人群接种的Ⅰ期临床研究中，0、14 d免疫程序的6 μg剂量组观察到1例(4%)可能与疫苗接种有关的3级急性超敏反应，该受试者于首次疫苗接种后48 h出现荨麻疹，使用扑尔敏和地塞米松治疗后3 d内恢复，第2剂疫苗接种后未观察到类似反应[30]。
所有灭活疫苗均尚未有Ⅲ期临床研究结果发表，在样本量有限的Ⅰ/Ⅱ期临床研究中均未观察到与疫苗接种有关的SAE或有临床意义的实验室检测结果异常。值得一提的是，在中国医学科学院医学生物学研究所的新型冠状病毒灭活疫苗(Vero细胞)Ⅰ期临床研究中(预印本发表)[34]，检测了50%接种疫苗或安慰剂的受试者血清中细胞因子水平的变化，同时对疫苗接种个体的免疫血清样品进行了一系列稀释，以检测可能的抗体依赖疾病增强效应，结果显示未观察到该灭活疫苗引起异常的免疫病理事件。
目前已有临床研究结果发表的DNA疫苗为美国Inovio公司研发的INO-4800疫苗，仅为样本量较小的开放性Ⅰ期临床研究[35]。疫苗接种后8周的结果提示总体安全性良好，低剂量组3名受试者(15%)、高剂量组2名受试者(10%)共报告6例1级反应，其中5例为接种局部疼痛和发红，1例为1级恶心，均在疫苗接种当天出现。研究中未观察到发热，且所有受试者在疫苗接种后均未使用退烧药，未观察到实验室检测结果异常。
目前已有临床研究结果发表(预印本)的重组VLP疫苗为加拿大Medicago公司研发的CoVLP疫苗[36]，为随机、盲法、剂量递增设计的Ⅰ期临床研究，探索不同剂量和佐剂类型(CpG1018或AS03)的影响。
首剂CoVLP疫苗接种后42 d内观察到的绝大部分不良反应为轻中度(仅观察到1例3级乏力)，一过性发生。与不含佐剂疫苗相比，含佐剂疫苗反应原性更强，而AS03佐剂组最高，且AS03佐剂组观察到第2剂次后征集性不良反应发生率和严重程度的增加。第2剂疫苗接种后观察到9例3级征集性不良反应，其中有8例发生在AS03佐剂组，最常见的接种局部征集性不良反应为接种部位疼痛，发生率超60%，全身征集性不良反应为头痛和疲劳，未观察到有临床意义的实验室检测结果异常、SAE、AESI或怀孕暴露，也未观察到对佐剂成分过敏的不良反应。
截至2021年4月14日，全球已接种COVID-19疫苗超7亿剂次[37]，接种剂次较多的疫苗主要包括两种mRNA疫苗、两种腺病毒载体疫苗(强生和阿斯利康疫苗)、两种灭活疫苗(BBIBP-CorV疫苗和克尔来福)。COVID-19疫苗获批大规模使用后，罕见严重不良反应的发生往往会引起新一轮的获益-风险评估，还可能引起疫苗的暂停使用，需要针对新发现罕见严重不良反应开展研究和评估，以期为制订是否继续使用疫苗的决策与公众和医疗、卫生保健人员指南提供依据。
2020年12月中下旬，辉瑞疫苗和Moderna疫苗先后在美国获批使用，美国CDC先后发布了两种mRNA疫苗首剂接种后引起急性严重过敏反应(危及生命的过敏反应，通常在疫苗接种后数分钟到数小时内发生)的报道[38,39]，并发布mRNA疫苗使用和疫苗接种后急性严重过敏反应处理的指南[40]，将该急性严重过敏反应加入疫苗使用说明书，提示对疫苗任何成分过敏者不应接种mRNA疫苗，首剂接种后出现即时过敏也不可接种第2针等，并对公众和医疗、卫生保健人员发出相应指引信息。
据已发表的分析数据[41]，辉瑞疫苗和Moderna疫苗接种后急性严重过敏反应发生率分别为4.7和2.5例/百万剂次，为罕见不良反应。主要临床表现为广泛性荨麻疹、弥漫性红斑疹、血管性水肿、呼吸道和气道阻塞症状以及恶心，其中约32%(21/66)病例既往发生过其他原因引起的急性过敏反应。约80%发生在疫苗接种后15 min内，89%发生在疫苗接种后30 min内，女性居多。两种疫苗均未有接种后因过敏反应而死亡的病例报告。
EMA在3月29日更新的安全性信息中明确[42]，将急性严重过敏反应作为已知的不良反应包含在阿斯利康疫苗疫苗的产品说明书中。
大规模应用后，阿斯利康疫苗[43]和强生疫苗[44]先后因疫苗接种后发生的罕见严重血栓事件(伴随血小板减少的特定血栓事件)而被欧洲多国和美国暂停使用。
依据EMA于2021年4月7日发布的阿斯利康疫苗特定血栓事件调查情况[45]，截至2021年3月22日，欧洲经济区和英国共约2 500万人接种阿斯利康疫苗，共报告62例颅内静脉窦血栓形成和24例内脏血栓形成病例(其中18例死亡)，这些特定血栓发生在脑部(颅内静脉窦血栓形成)、腹部(内脏静脉血栓形成)以及动脉，伴随有血小板减少，时有出血。绝大部分病例为60岁以下的女性，大多数发生在接受第1剂疫苗接种后2周内。关于发病机制，1项合理解释为该疫苗接种可引发免疫应答，这种免疫应答导致的病症类似于使用肝素治疗的患者有时会出现的情况(肝素诱导的血小板减少症)。EMA确认伴随血小板减少的特定血栓事件为阿斯利康疫苗特别罕见的不良反应，但继续使用阿斯利康疫苗应对COVID-19流行的获益仍大于风险，仍建议继续使用该疫苗，同时针对公众和医疗保健专业人员发布相关警示信息，强调及时专科治疗的重要性，通过识别相关征兆(如疫苗接种后出现气促、胸痛、腿红肿、持续腹部疼痛、包括严重和持续头痛或视力模糊在内的神经系统症状、或注射部位以外的皮肤下有微小的血斑)并及早治疗，受影响者可恢复健康并避免并发症。同日，英国更新阿斯利康疫苗使用指南，并限制30岁以下人群继续使用阿斯利康疫苗[46]。
2021年4月9日，德国和挪威团队同时发布针对阿斯利康疫苗接种后血栓形成的潜在机制和诊疗策略研究[47,48]。阿斯利康疫苗接种后出现血栓伴随血小板减少症患者体内检测到高水平的血小板因子4(platelet factor 4，PF4)-聚阴离子复合物(PF4-肝素复合物)及针对PF4-肝素复合物或抗PF4的高水平抗体，这些患者临床症状与自身免疫肝素诱导血小板减少症非常类似，而自身免疫肝素诱导血小板减少症患者血清中均携带高水平针对PF4的抗体，但对于抗体如何形成，仍需进一步研究。此外，研究人员提供了诊断和治疗这些症状的潜在策略，包括使用高剂量的静脉注射免疫球蛋白，抑制Fcγ受体介导的血小板激活。因该症状与肝素诱导血小板减少症非常相似，在检测排除肝素的作用之前，建议使用非肝素类抗凝血药物。
虽然在审批强生疫苗授权紧急使用时，美国FDA已基于临床研究数据提示应关注栓塞和血栓事件[24]，但因因果关系不明确，并未将此类事件作为疫苗不良反应纳入疫苗使用说明书中。2021年4月13日，美国FDA及CDC发布联合声明[44]，因罕见严重血栓事件暂停使用强生疫苗。截止4月12日，美国已接种超680万剂次强生疫苗，共报告6例疫苗接种后罕见严重血栓事件(发生率约为百万分之一)，6例病例均表现为颅内静脉窦血栓伴随血小板减少，且均为18～48岁女性，在疫苗接种后6～13 d内发生。声明提示公众如果接种强生疫苗后3周内出现严重头痛、腹部疼痛、腿痛或呼吸急促，需要联系卫生保健人员，卫生保健人员接到报告需通过自发报告系统进行报告，同时提示医疗人员在治疗此类病例时，需禁用肝素。
中国自2005年建成受种者自发报告的疫苗接种不良反应被动监测系统，COVID-19灭活疫苗获批紧急使用后，主要使用这一系统进行疫苗大规模应用后的安全性监测。目前安全性监测数据主要通过国务院联防联控机制新闻发布会形式进行官方发布，截至2021年1月9日，COVID-19灭活疫苗接种后异常反应发生率为6例/10万剂次，大多为过敏性皮疹，也有包括血管性水肿在内的其他过敏性不良反应，严重不良反应发生概率约为1例/100万剂次，与既往常规监测数据类似[49]。
总体来说，不同类型COVID-19疫苗在临床研究中观察到的不良反应和发生规律虽不尽相同，如mRNA疫苗接种局部疼痛较为明显、有明显剂次相关性，而腺病毒载体疫苗接种后发热的不良反应较为突出，蛋白亚单位疫苗不良反应与佐剂明显相关，灭活疫苗总体反应原性较低等，但均表现出良好的耐受性和安全性，只是仍需关注临床研究中判定为与疫苗接种可能相关SAE的发生。
而疫苗大规模应用后发现的严重罕见不良反应，如mRNA疫苗接种后发生的罕见急性严重过敏反应、腺病毒载体疫苗接种后发生的特定血栓事件等，均促使相关监管部门开展新的审查和获益-风险评估。此类事件虽发生机制尚未全部明确，但其发生概率相对于新冠病毒感染概率和病死率风险较小，在当下COVID-19全球持续流行的情况下，获益仍远大于风险，因此，多数仍建议继续使用疫苗或限制人群使用疫苗，而不是完全停用疫苗。但多种COVID-19疫苗接种后发生相关的特定血栓事件，逐步让科学家们开始思考究竟是疫苗技术路线的问题，还是新冠病毒本身的问题，这也是后续需要进一步研究的问题。
COVID-19疫苗研发时间短，研发平台多，且存在抗原靶标、佐剂、剂型、剂量、配方、生产厂商等多种因素的不同，同一地区又会同时批准使用多种疫苗，非常规状态下短时大规模接种可能导致疫苗接种差错事故、心因性不良反应的概率升高，高风险且患有基础疾病的老年人接种疫苗可能导致偶合事件发生概率升高等多种复杂情况的交织，对疫苗上市后安全性的监测又提出了更高要求，因此，WHO提出应在原有被动监测系统的基础上，开展主动监测和上市后安全性评价研究，以发现非预期风险[5]。但目前多数国家仍沿用既往建立的被动报告系统进行COVID-19疫苗接种后的安全性监测，不益于及时、灵敏地发现异常反应和后续的进一步评估。
此外，应及时开展疫苗接种后安全性监测数据的分析、评估和公布，并及时更新相应疫苗使用指南，以期提高公众对疫苗认知和信心，提高COVID-19疫苗接种覆盖率，早日实现群体免疫。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
