患者男，85岁，因手足红斑、脱屑、水疱10个月，双下肢瘀斑、脓疱伴痛4个月于2019年11月入院。患者1年前于外院诊断为肝细胞癌，2018年11月开始口服仑伐替尼8 mg/d，1个月后出现掌跖、肢端暗红斑伴脱屑，双足散在水疱、大疱，伴足跟痛。期间在当地医院诊断为"痛风"。4个月前无诱因双下肢出现散在瘀斑、少许水疱、结痂，逐渐增多，伴胀痛，行走时加剧。患者无发热、畏寒，无腹痛腹泻，无关节疼痛等。入院前1周自行外用聚维酮碘，口服泼尼松5 mg/d等治疗，未缓解。患者有高血压病史40余年，长期口服氨氯地平、厄贝沙坦，血压控制可；50年前曾患肺结核，已治愈。家族成员无类似疾病史。
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患者男，85岁，因手足红斑、脱屑、水疱10个月，双下肢瘀斑、脓疱伴痛4个月于2019年11月入院。患者1年前于外院诊断为肝细胞癌，2018年11月开始口服仑伐替尼8 mg/d，1个月后出现掌跖、肢端暗红斑伴脱屑，双足散在水疱、大疱，伴足跟痛。期间在当地医院诊断为"痛风"。4个月前无诱因双下肢出现散在瘀斑、少许水疱、结痂，逐渐增多，伴胀痛，行走时加剧。患者无发热、畏寒，无腹痛腹泻，无关节疼痛等。入院前1周自行外用聚维酮碘，口服泼尼松5 mg/d等治疗，未缓解。患者有高血压病史40余年，长期口服氨氯地平、厄贝沙坦，血压控制可；50年前曾患肺结核，已治愈。家族成员无类似疾病史。
体检：血压143/86 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）。腹微隆，移动性浊音阳性，双下肢凹陷性水肿，其他系统检查未见异常。皮肤科检查（图1）：双小腿散在小片状瘀斑及黄豆大小脓疱，稍高出皮面，压之不褪色，部分融合，部分表面结痂，见褐色较厚痂皮，无明显结节、溃疡。指（趾）端皮肤干燥、脱屑，角质增厚，双足散在水疱、大疱，疱液浑，皮损处触痛明显。
实验室检查：血常规中性粒细胞比例0.8，超敏C反应蛋白39.47 mg/L（参考值0 ~ 1 mg/L，下同），血浆降钙素原0.4 μg/L（< 0.05 μg/L）。甲胎蛋白55.5 μg/L（< 8.78 μg/L）。肝炎标志物：乙型肝炎表面抗原、核心抗体、e抗体均阳性。肝肾功能、体液免疫、ANA抗体谱、血管炎抗体谱检查正常。腹部CT检查：肝左叶斑片状高密度占位（5.4 cm × 5.5 cm）。小腿皮肤分泌物细菌培养：凝固酶阴性葡萄球菌阳性。
诊疗过程：入院后考虑变应性皮肤血管炎，予静脉滴注复方甘草酸苷120 mg/d及头孢替唑2.0 g每日2次，口服洛索洛芬钠60 mg每日2次，外用卤米松乳膏、尿素乳膏2次/d。右小腿皮损组织病理（图2）：表皮间断角化过度、角化不全，角质层及棘层上部中性粒细胞及炎性渗出物聚集，棘细胞间水肿，海绵形成，真皮水肿，大量红细胞外溢，出血，真皮浅层厚壁小血管增生。结合临床表现及用药史，诊断为手足皮肤反应（hand-foot skin reaction，HFSR）Ⅲ级。加用静脉滴注维生素B6 200 mg/d治疗2周，皮肤红斑、瘀斑减轻，痂壳部分脱落，脱落后见正常皮肤，无明显皮肤溃疡，双足偶有散在新发水疱。嘱患者肿瘤内科随诊，调整仑伐替尼用量。
仑伐替尼是一种口服小分子多靶点酪氨酸酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）的激酶活性，影响微血管生成，可致黏膜和皮肤出血，影响角质形成细胞增殖、分化，具有较强的靶向调控皮肤炎症的功能[1,2]。
HFSR皮损表现具多形性，可见皮肤红斑、肿胀、水疱、干燥、皲裂、皮肤脱屑等，常以手足受压区严重，多见于靶向药物治疗的2 ~ 6周。HFSR的发病机制尚不清楚，目前推测HFSR的发生与血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）的抑制相关[3]。根据HFSR严重程度可分为，Ⅰ级：轻微的皮肤改变或皮炎（如红斑），无疼痛；Ⅱ级：皮肤改变（如水疱、脱屑、出血、水肿）或疼痛，不影响日常生活；Ⅲ级：溃疡性皮炎或皮肤改变伴疼痛，影响日常生活[4]。本例患者口服仑伐替尼近1个月后出现红斑、瘀斑、水疱、大疱、脱屑等多种皮损，以双小腿、双足为重，伴有明显疼痛，影响生活。HFSR的组织病理无特异性，表皮层见角化不全、角化不良，真皮层无特异表现[5]。
HFSR需要与手足综合征、变应性皮肤血管炎鉴别。手足综合征常为掌跖部位水肿性红斑，边界不清，表面可发生水疱和溃疡，多由卡培他滨、氟尿嘧啶或多柔比星等化疗药物导致。变应性皮肤血管炎皮损表现以红斑、紫癜、结节、溃疡为主，多发于下肢，组织病理表现为白细胞碎裂性血管炎，可与手足皮肤反应鉴别。本例患者皮疹表现与变应性皮肤血管炎相似，入院初以变应性血管炎诊治，其组织病理无特异性，以棘层上方、角质层内炎性痂壳形成、真皮以非血管炎紫癜为特点。结合临床表现，肿瘤病史及靶向药物用药史，最终诊断为手足皮肤反应Ⅲ级。
发生HFSR后应根据肿瘤科医生建议是否停药或调整剂量，给予局部治疗药物如尿素乳膏、糖皮质激素乳膏等，系统使用维生素B6、维生素E、糖皮质激素等。同时应避免寒冷刺激，避免体力劳动，减轻手足部压力。本例患者系统使用维生素B6、复方甘草酸苷，局部使用卤米松乳膏、尿素乳膏等治疗，皮疹好转，仍偶有新发，可能与患者高龄，不愿停用仑伐替尼有关。建议肿瘤科随诊，根据肿瘤科医师建议调整靶向用药。
所有作者均声明不存在利益冲突
