患者男，67岁，因面颈部褐色斑、丘疹10年，加重伴瘙痒3年，痰中带血2个月于2020年5月17日就诊。10年前无明显诱因面颈部出现散在褐色斑、丘疹，无明显自觉症状。3年前皮损开始增大，数量增多，逐渐蔓延至头皮、躯干，自觉皮损处轻度瘙痒，未予治疗。后皮损继续增大、增多，瘙痒渐加重，2个月前无明显诱因出现咳嗽、咳痰，痰中带血，伴胸痛，无发热、关节疼痛，无头痛头晕、胸闷气短、腹痛、腹胀、腹泻等不适症状，2个月内体重下降约8 kg，肺穿刺病理活检、支气管镜活检及纤维支气管镜脱落细胞学检查确诊为"右肺下叶腺癌"。患者既往体健，已戒烟10余年。父母非近亲结婚，父亲50岁时躯干部出现多发散在褐色丘疹，瘙痒明显，皮损组织病理检查提示"脂溢性角化病"，80岁时死于肺癌。患者共有兄姐2人，其兄面部有数个散在褐色丘疹，无瘙痒等不适，体健。余家庭成员均无类似病史。

体检：一般情况可，全身浅表淋巴结未触及；双侧胸廓扩张度及语颤一致，双肺叩诊清音，右下肺呼吸音低，可闻及湿啰音，左肺呼吸音正常；心腹未查及明显异常。皮肤科检查：头皮、面颈、躯干多发散在粟粒至黄豆大类圆形扁平褐黑色角化性斑疹、丘疹，部分表面附有油腻性鳞屑，双侧颞部及胸背部可见黑色疣状隆起，未见破溃、溃疡、糜烂等（图1）；全身褶皱部位未见明显皮肤肥厚及色素沉着。实验室检查：血常规示红细胞3.83 × 10¹²/L，血红蛋白113 g/L；肺癌肿瘤标记物：癌胚抗原（CEA）36.46 ng/ml（参考值：0~3.40 ng/ml，下同），神经元特异性烯醇化酶（NSE）40.36 ng/ml（0~15.20 ng/ml），细胞角蛋白19片段（CY211）11.09 ng/ml（0.10~3.30 ng/ml）。颞部及胸部褐黑色斑疹、丘疹皮肤镜检查：多发裂隙样结构，呈"脑回样""指纹样"外观，有虫蚀样边缘（图2），符合脂溢性角化病改变。胸部CT显示：右肺下叶肿瘤，并纵隔多发肿大淋巴结。右肺穿刺活检提示低分化腺癌，肺组织免疫组化染色：广谱细胞角蛋白、细胞角蛋白7、甲状腺转录因子1、胃酶样天冬氨酸蛋白酶、P63均阳性，细胞角蛋白5/6、P40、突触素、嗜铬粒蛋白A、神经细胞黏附分子CD56、白细胞共同抗原CD45均阴性，Ki-67阳性细胞数20%。右肺下叶基底支电子支气管镜活检：黏膜纤维间质内见少量异型腺体散在分布，呈条索状、不典型腺样，细胞核大、深染；支气管刷检查见腺癌细胞。高通量测序技术检测常见驱动基因：表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）、鼠类肉瘤病毒癌基因同源体B1（BRAF）、酪氨酸激酶受体2（ERBB2）、Kirsten鼠肉瘤病毒原癌基因同源体（KRAS）、间质-上皮细胞转化因子（MET）、转染期间重排原癌基因（RET）、C-ros原癌基因1酪氨酸激酶（ROS1）、神经营养因子受体酪氨酸激酶（NTRK）1 ~ 3均无敏感性突变。患者拒绝行皮损组织病理检查。

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图1

Leser-Trélat征患者皮损表现　头面颈部（1A）、躯干（1B）散在褐黑色角化性斑疹、丘疹，颞部可见簇集性黑色疣状隆起

图2

颞部褐色丘疹皮肤镜表现　2A：多发裂隙样结构呈"脑回样""指纹样"外观；2B：虫蚀样边缘

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Leser-Trélat征患者皮损表现　头面颈部（1A）、躯干（1B）散在褐黑色角化性斑疹、丘疹，颞部可见簇集性黑色疣状隆起

图2

颞部褐色丘疹皮肤镜表现　2A：多发裂隙样结构呈"脑回样""指纹样"外观；2B：虫蚀样边缘

诊断：Leser-Trélat征，肺癌。

治疗：因纵隔多发淋巴结肿大，考虑肿瘤转移，无手术指征。予"盐酸吉西他滨1.8 g +顺铂60 mg"方案化疗。化疗2个月，患者呼吸系统症状较前减轻，瘙痒明显减轻，皮损未见明显改善，复查肺癌肿瘤标记物：CEA 35.72 ng/ml，NSE 15.30 ng/ml，CY211 3.83 ng/ml。电话随访，患者化疗8个月，因肿瘤全身转移，抢救无效死亡。

Leser-Trélat征是指伴内脏恶性肿瘤的突发性脂溢性角化病或原有脂溢性角化病皮损突然加重，多伴瘙痒，肿瘤可已知或隐匿，皮损可先于、迟于或伴随肿瘤发生。合并的恶性肿瘤以腺癌为主，常见胃肠道及淋巴系统肿瘤，少见肺、胆管、肾、妇科、食管、胰腺或前列腺等部位的恶性肿瘤，约1/3患者并发黑棘皮病，合并肺部肿瘤者较罕见。目前认为，Leser-Trélat征由肿瘤产生的细胞因子如表皮生长因子、转化生长因子α等刺激角质形成细胞生长而引起^[1]。Jepsen等^[2]针对肺癌相关Leser-Trélat征的机制研究也显示，肺腺癌高度表达EGFR，而肿瘤相关的EGFR配体在皮损生长中的作用还有待进一步研究。Leser-Trélat征的诊断主要依据患者的临床表现。值得注意的是，个别情况下可能出现"假性Leser-Trélat征"，如部分良性疾病或妊娠状态时伴发的暴发性脂溢性角化病^[3]，也可能与药物不良反应有关，如阿糖胞苷治疗急性髓性白血病^[4]及阿达木单抗治疗类风湿性关节炎时^[5]引起现有脂溢性角化病皮损增多。Leser-Trélat征皮损目前尚无特效疗法，但可随着恶性肿瘤的治疗而逐渐好转。

本例10年前初发脂溢性角化病时皮损较少且部位局限，3年前皮损突然增大、增多，出现瘙痒，不排除为隐匿性恶性肿瘤的先兆表现。此外，本例有Leser-Trélat征家族史，其父有大量脂溢性角化病皮损并死于肺癌，这与Yamamoto和Yokoyama^[6]及Lynch等^[7]分别报道胃癌、乳腺癌家系中发生Leser-Trélat征的情况类似，而国内未见伴癌症家族史的Leser-Trélat征相关报道。本例不伴黑棘皮病、牛肚掌等其他副肿瘤皮损，EGFR基因未见突变，与之前国内外报道的肺癌相关Leser-Trélat征EGFR高表达特点不符，其发病机制或与其家族遗传性相关，但因患者拒绝行FGFR3、PIK3CA基因检测，尚无法验证。

总之，Leser-Trélat征临床罕见，发病机制尚不明确，且缺乏特效治疗方法。临床医生遇到短期爆发性脂溢性角化病患者，应尽早行恶性肿瘤筛查，筛查阴性结果时注意定期复查，避免遗漏隐匿性癌症，以便早期确诊和治疗。