患者男，49岁，因双下肢红疹半月，咽喉部疼痛伴间断发热10 d于2018年4月25日就诊。患者就诊前半个月右胫前出现钱币大小类圆形红疹，局部有灼热疼痛感，后出现咽喉部间歇性疼痛，干咳，咳少量白痰。外院予抗感染治疗后症状无缓解。10 d前出现间断发热，最高39 ℃，自行口服退热药物后体温可恢复正常，伴恶心、呕吐。外院行耳鼻咽喉镜检查提示破裂溃疡，予静脉滴注头孢哌酮他唑巴坦、地塞米松治疗3 d，体温恢复正常，咽喉部疼痛无缓解。皮疹继续蔓延至双下肢，局部出现溃烂结痂。起病以来，精神、饮食、睡眠差，体力明显下降，近半月内体重下降7 kg。我科门诊以"血管炎？淋巴瘤？"收入院治疗。患者既往体健。

体检：体温38.2 ℃，血压121/73 mmHg（1 mmHg = 0.133kPa）；双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音；心率90次，律齐。咽喉部扁桃体Ⅰ度肿大，咽后壁充血红肿，可见浅表点状糜烂面。皮肤科检查：双下肢伸侧散在分布黄豆至钱币大小暗红色浸润性斑疹或斑块，边界清楚，部分破溃，中央可见黑痂（图1）。

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图1

结外NK/T细胞淋巴瘤并噬血细胞综合征患者双下肢可见数个暗红色浸润性斑疹或斑块，部分破溃，中央可见黑痂

图2

组织病理　2A：右小腿伸侧皮损真皮浅深层血管周围可见淋巴细胞浸润，胞核不规则，核仁不明显，核分裂象易见（HE × 400）；2B：鼻腔新生物镜下可见弥漫成片的淋巴细胞，伴显著出血、变性坏死及纤维组织增生（HE × 200）

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图1

结外NK/T细胞淋巴瘤并噬血细胞综合征患者双下肢可见数个暗红色浸润性斑疹或斑块，部分破溃，中央可见黑痂

图2

组织病理　2A：右小腿伸侧皮损真皮浅深层血管周围可见淋巴细胞浸润，胞核不规则，核仁不明显，核分裂象易见（HE × 400）；2B：鼻腔新生物镜下可见弥漫成片的淋巴细胞，伴显著出血、变性坏死及纤维组织增生（HE × 200）

实验室及辅助检查：白细胞7.45 × 10⁹/L，红细胞4.29 × 10¹²/L，血红蛋白133 g/L，血小板133 × 10⁹/L（参考值125 × 10⁹ ~ 350 × 10⁹/L，下同），中性粒细胞4.92 × 10⁹/L。EB病毒DNA阳性，病毒拷贝数1.5 × 10⁵/ml。丙氨酸转氨酶200 IU/L（7 ~ 45 IU/L），天冬氨酸转氨酶178 IU/L（13 ~ 35 IU/L），甘油三酯3.13 mmol/L（0.53 ~ 2.06 mmol/L）。血清铁蛋白1 662.0 ng/ml（13.0 ~ 400.0 ng/ml），20 d后复查血清铁蛋白8 784.0 ng/ml。

右小腿伸侧皮损组织病理：表皮萎缩，基底细胞空泡化，表皮内可见坏死角质形成细胞，真皮浅深层血管周围可见较多淋巴细胞浸润，胞核不规则，核仁不明显，核分裂象易见，伴较多的核尘及血管外红细胞（图2A）。右小腿伸侧皮损免疫组化：CD20、CD79a阴性，CD3、CD4、CD56、CD8阳性，CD30部分阳性，Ki67 > 20%阳性。

诊断及治疗过程：患者入院后反复高热，予静脉滴注甲泼尼龙60 mg/d，1周后体温恢复正常。因患者双下肢有新发皮疹，加口服秋水仙碱片0.5 mg每日2次治疗5 d，皮疹改善不明显，停用秋水仙碱，调整静脉滴注甲泼尼龙30 mg/d，2 d后患者体温再次升至40 ℃，复查血常规示白细胞7.59 × 10⁹/L，红细胞3.90 × 10¹²/L，血红蛋白87 g/L，血小板43 × 10⁹/L，中性粒细胞绝对值0.47 × 10⁹/L，丙氨酸转氨酶200 IU/L，天冬氨酸转氨酶178 IU/L。

请血液内科会诊，考虑结外NK/T细胞淋巴瘤（extranodal natural killer/T-cell lymphoma，ENKL），转入血液内科治疗。予静脉滴注地塞米松10 mg/d，体温恢复正常，但治疗过程中患者咽喉部疼痛加重伴进食吞咽困难，并再次出现高热，体温上升至39.5 ℃，鼻腔偶有出血，双下肢皮疹处出现大面积坏死、溃疡。耳鼻咽喉内镜检查显示鼻炎伴干痂皮形成（鼻腔新生物？），喉新生物待查？鼻腔新生物组织病理：见弥漫成片的淋巴细胞，伴显著出血、变性坏死及纤维组织增生（图2B）。鼻腔新生物免疫组化：Bcl-6、CD10、CD15、CD20、CD21、CD5、穿孔素阴性，Bcl-2、CD3、CD30、CD56、EBER、Ki67（约50%）、颗粒酶B、T细胞胞质内抗原1阳性。

补充检查：血液可溶性白细胞介素2受体1 865 U/ml（223 ~ 710 U/ml）。噬血细胞综合征基因10项突变检测显示LYST基因外显子32 c.8368A>C（p.Lys2790Gln）杂合突变错义。血液抗核抗体阳性，胞质颗粒型，核仁型，滴度1∶320。鼻腔分泌物细菌培养及鉴定提示金黄色葡萄球菌。血糖、肾功能、电解质分析、粪便检验、降钙素原、类风湿因子、抗中性粒细胞胞质抗体、抗心磷脂抗体、体液免疫功能、结核IgG、IgM抗体检查、咽拭子细菌培养及鉴定、痰细菌培养及鉴定未见明显异常。

诊断：ENKL合并噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome）。予吉西他滨+奥沙利铂+甲氨蝶呤+依托泊苷+地塞米松方案治疗，入院后38 d因消化道出血死亡。

ENKL是一种少见的特殊类型非霍奇金淋巴瘤，主要起源于NK细胞，少数来源于T细胞，常见于成年男性。目前认为与EB病毒感染及多重耐药基因密切相关^[1]。临床分为鼻型（68%）、皮肤型（26%）和未分化类型（6%）^[2]。多发生于鼻咽部，以鼻塞、流涕、鼻出血或鼻咽部局部肿胀、糜烂、坏死等症状为首发。鼻外部位常发生于皮肤、胃肠道等。侵犯皮肤时常表现为无症状紫红色或肤色结节或肿块，易形成溃疡。病程中可出现高热、体重下降等全身症状，部分患者可出现噬血细胞综合征。张燕和洪小南^[3]报道，原发于其他非鼻区域的患者病情可能更加凶险，特别是病程中发生皮肤浸润者，更易发生噬血细胞综合征，预后极差。ENKL确诊常需多次、多点取材行组织病理和免疫组化检查。组织病理可见肿瘤细胞大小不等，核形不整，易见血管浸润伴广泛坏死。肿瘤细胞表达NK相关抗原CD56和T细胞胞质内抗原1、颗粒酶B或穿孔素，但缺乏特异性T细胞抗原，一般缺乏T细胞受体基因克隆性重排^[4]。

目前，噬血细胞综合征缺乏特异性的诊断方法，可根据国际组织细胞学会噬血性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH，又称噬血细胞综合征）2004（HLH-2004）标准诊断^[5]。本例以双下肢浸润性红斑溃疡为首发表现，其后出现咽喉部明显症状伴有反复高热、体重体力下降明显，病程中外周血细胞、血红蛋白、血小板呈进行性下降，转氨酶、甘油三酯、血清铁蛋白持续性升高，血清中可溶性白细胞介素2受体水平升高，符合上述标准中的5条，提示噬血细胞综合征。

本例病情进展迅速，与张燕和洪小南^[3]报道的ENKL患者如皮肤受累更易发生噬血细胞综合征，预后更差一致。ENKL首发症状呈多样化，早期缺乏特异性临床表现是误诊的主要原因之一。本例患者首发症状表现为双下肢浸润性的红斑溃疡，常被误认为是血管炎，咽喉部出现疼痛、发热易被误诊为上呼吸感染、病毒感染等。在临床中，对于咽喉部疼痛、鼻出血、皮疹处疼痛不适等症状，若伴有反复高热、体重、体力明显下降提示ENKL可能；鼻部、咽部、皮疹处出现广泛糜烂、溃疡甚至破溃、坏死等，可作为特异性体征，常高度提示ENKL可能。需尽早完善皮肤及鼻咽部的活检，必要时需多次多点取材。