探究异氟醚通过激活蛋白激酶样内质网激酶（protein kinase-like endoplasmic reticulum kinase, PERK）/真核翻译起始因子2α（eukaryotic translation initiation factor 2α, eIF2α）通路诱导神经元凋亡和内质网应激（endoplasmic reticulum stress, ERS）在围手术期神经认知障碍（perioperative neurocognitive disorders, PND）中的作用机制。
30只雄性SD大鼠按随机数字表法分为3组（每组10只）：对照组、异氟醚组和PERK抑制剂组（GSK组）。异氟醚组和GSK组大鼠放置于麻醉箱，通过吸入2%异氟醚4 h建立PND模型，GSK组大鼠在吸入异氟醚6 h前使用PERK抑制剂GSK2606414（150 mg/kg）灌胃；对照组大鼠进行同样处理，但不吸入异氟醚，给予等量生理盐水灌胃。吸入异氟醚4 h后进行水迷宫试验，记录逃避潜伏期、穿越平台次数和目标象限停留时间，分析大鼠神经功能。水迷宫实验结束后处死大鼠取海马组织，TUNEL染色检测海马组织神经元细胞凋亡率，Western blot法检测海马组织PERK、eIF2α磷酸化水平及78 kDa葡糖调节蛋白（78 kDa glucose-regulated protein, GRP78）、C/EBP同源蛋白（C/EBP homologous protein, CHOP）水平，免疫组化染色检测海马组织B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2, Bcl-2）、B淋巴细胞瘤-2-Associated X（B-cell lymphoma-2-Associated X, Bax）水平。
异氟醚组逃避潜伏期长于GSK组及对照组（P<0.05），穿越平台次数和目标象限停留时间少于GSK组及对照组（P<0.05）。异氟醚组海马组织神经元细胞凋亡率高于GSK组及对照组（P<0.05），PERK、eIF2α磷酸化水平高于GSK组及对照组（P<0.05），GRP78、CHOP水平高于GSK组及对照组（P<0.05），Bax水平高于GSK组及对照组，Bcl-2水平低于GSK组及对照组（P<0.05）。
异氟醚可能通过激活PERK/eIF2α通路和ERS引起海马组织神经元细胞凋亡，抑制PERK/eIF2α通路的激活可通过抑制ERS缓解海马组织神经元细胞凋亡从而对PND模型大鼠的神经功能起到保护作用。
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围手术期神经认知障碍（perioperative neurocognitive disorders, PND）是患者术后的主要并发症，会导致患者神经功能受损、围手术期发病率和病死率增加，并且PND在老年患者中的发病率显著高于年轻患者。异氟醚作为吸入型麻醉剂已在临床实践和研究中得到广泛应用，最近越来越多的临床数据证明异氟醚的使用会增加PND的发生风险。目前关于PND的发病机制尚不清楚，研究认为可能与各种原因引起的氧化应激反应和炎症损伤有关，内质网应激（endoplasmic reticulum stress, ERS）是细胞对压力或损伤的早期或初始反应，并与神经退行性疾病中的神经元损伤或死亡有关，如阿尔茨海默病、帕金森病等。ERS反应会引起未折叠蛋白反应（unfolded protein response, UPR），引起蛋白激酶样内质网激酶（protein kinase-like endoplasmic reticulum kinase, PERK）和真核翻译起始因子2α（eukaryotic translation initiation factor 2α, eIF2α）的过度磷酸化，并进一步引起78 kDa葡糖调节蛋白（78 kDa glucose-regulated protein, GRP78）和C/EBP同源蛋白（C/EBP homologous protein, CHOP）水平的升高，导致细胞凋亡。研究显示，麻醉会引起内质网相关蛋白PERK和CHOP水平的升高，而抑制麻醉小鼠机体的ERS反应可缓解术后小鼠的认知功能减退，并抑制神经元细胞凋亡。一项最新的研究显示，异氟醚可通过调节ERS参与β淀粉样蛋白诱导的大鼠PC12细胞凋亡过程。以上这些研究提示异氟醚可能通过激活ERS引起海马组织神经元细胞凋亡从而导致PND。本研究主要分析ERS在PND中的作用并探讨通过PERK抑制剂GSK2606414阻断ERS对老年PND大鼠模型神经功能的影响。
