宣布死亡是一项关乎社会、法律和伦理的重要决定。新的"脑死亡"概念在50年前就已采用，但部分医务工作者和患者家属对其诊断的理解仍存在巨大偏差。Jahi McMath的不幸案例被大肆报道，代表了在脑死亡判定中存在的潜在问题，值得进一步探讨。该文概括了脑死亡概念的发展历史及核医学检查作为辅助或确证试验的进展，强调了最新的临床、影像学实践指南和目前放射性核素显像的作用，同时也指出了临床研究和放射性核素显像研究的局限性。最后，还探讨了放射性核素显像检查是否能在通过提高脑死亡判定准确性和促进与患者家属的良好沟通方面发挥更大的作用。
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宣布死亡是一项关乎社会、法律和伦理的重要决定。大约在50年前，哈佛大学医学院特别委员会重新定义了"脑死亡"的概念[1]并得到国际上的认可[2,3,4,5,6,7]，但也有一定程度的争议[8,9,10,11,12]。
管理危重患者的医师需要熟练掌握脑死亡的概念，定期阅读最新医学文献[13,14,15,16]，及时学习专家委员会颁布的最新指南[17,18,19,20,21]。即使这样，调查[22,23]结果一再表明许多医师对基本概念缺乏认识，甚至对谨慎制定的临床实践指南的应用也不一致[7,24,25,26]，这都表明在知识掌握和培训上存在着问题[27,28]。脑死亡的话题以一种扭曲的方式走进了公众的视野[29,30]，医师必须为此与家属的错误观念相抗争，其中一部分原因是由于媒体不准确的或耸人听闻的报道[31]。
新闻中脑死亡案女孩叫做Jahi McMath[32]。该案例突出了脑死亡判定目前存在以及潜在的问题，值得进一步探讨[33,34,35]。本文根据既往的出版物及新闻报道汇总了关于McMath案的相关事实。
2013年底，13岁的Jahi McMath被诊断患有睡眠呼吸暂停综合征，进而接受了阻塞鼻咽部的淋巴和软组织大部切除术。不幸的是，她经历了严重的术后并发症(如出血和心脏骤停)，只能靠呼吸机维持生命。医院判定其脑死亡，并通知其家人将停止维持治疗。Jahi的家人极力反对医院放弃治疗，因为他们相信Jahi会苏醒过来。独立法院指派的医学专家认为Jahi符合脑死亡的所有判定标准，法律上已死亡。在她家人的要求下，Alameda县最高法院法官经多次裁定，要求Oakland儿童医院维持Jahi使用呼吸机的权利。
2013年12月30日，Jahi的家人对脑死亡的判定提出上诉，要求医院在法院作出其他安排之前维持她的生命，并认为使用《统一死亡判定法案》违背了Jahi受宪法保护的宗教和隐私权。医院反驳认为，Jahi脑死亡的诊断已成立，对死者提供进一步的医疗护理是不道德的。最终，双方达成协议，在呼吸机的维持下，Jahi由儿童医院移送给Alameda县的验尸官，再由验尸官交给Jahi的母亲。之后Jahi被转移到了一家未透露地址的机构，并进行了气管切开和留置鼻胃管。随后的新闻报道[36]表明该机构位于新泽西，在那里患者的死亡是由传统意义上的心跳和呼吸停止来判断的[37]。Jahi的母亲始终坚持Jahi还活着，其代表律师认为，强迫家人接受脑死亡将损害宪法赋予他们的权利[38]。
从医学角度看，该不幸事件存在一些问题。由医院和法院指派的专家进行的脑死亡检查能否表明该患者脑死亡？而家属声称其具有一定程度的脑功能。临床脑死亡判定结果是否可能为假阳性，存在被逆转的可能？脑死亡的身体在呼吸机的维持下能保持几年生命功能呢？从核医学医师的角度看，放射性核素检查能否提高脑死亡诊断的特异性进而减少出错的可能性？最后，是否有证据表明脑血流检查可以向本来持怀疑态度的家庭解释患者缺乏脑灌注的情况呢？
本文首先概述了脑死亡的历史发展[15]，回顾最新的临床指南，强调了放射性核素检查在目前脑死亡诊断中的作用；也指出了临床和放射性核素研究的局限性，辩证地讨论了放射性核素检查在脑死亡判定中能否发挥更大的作用。
死亡的判定在任何社会都是依据其生物学标准，且该标准与特定的法律、道德和宗教观点密切相关[8]。被西方社会普遍接受的死亡定义是心肺功能的标准，即呼吸和循环的停止。在没有人造呼吸设备前，严重神经功能损伤的患者会迅速进展为心肺功能死亡。随着复苏的进步，许多这样的患者可以保持自主心跳但达不到心肺循环的标准，大脑和小脑功能的丧失导致了长期且不可逆性昏迷状态[39]。资源需求的增加和器官移植的需要迫使社会重新定义死亡，并把这一话题提到政府议程上[40,41]。
1968年，哈佛医学院特别委员会提出了一个基于"不可逆昏迷"伴"无中枢神经系统活动"的新的脑死亡标准[1]。20世纪80年代早期，负责医学伦理问题研究的总统委员会[42]将这一概念纳入了美国法律，制定了最终写入联邦法律的《统一死亡判定法案》[2](尽管在各地存在不同标准[6])。该法案[2]简洁地指出"死亡的标准是循环和呼吸功能[1]或者不可逆的全脑(包括脑干)功能的丧失。死亡的诊断必须依照公认的医学标准"。对于检查执行者的资质和重复检查之间的等待期等因素，各州根据自身情况自主设定。值得注意的是，新泽西[43]和纽约[44]在脑死亡的解释中纳入了宗教和伦理的观点。基于不同的法律法规和地方性条例，脑死亡的概念在各地区的应用不尽相同。
不可逆的全脑(包括脑干)功能的丧失已被称作脑死亡的标准。相似的或有小改动的脑死亡定义在全世界各个国家已被接受[5,6]。在英国使用的脑干死亡标准定义为脑干功能不可逆性丧失[4]。
由美国神经学会(American Academy of Neurology，AAN)[17,45]和美国儿科学会[18,46]发布的一系列脑死亡临床指南被认为是"公认的医学标准"(表1)。放射性核素显像检查[20,21,47,48]的技术指南见表2。
公认脑死亡医学标准
公认脑死亡医学标准
| 参 数 | 标 准 | |
|---|---|---|
| 美国儿科学会[18,46] | 美国神经学会[17,45] | |
| 年龄范围 | 妊娠37周～18岁 | >18岁 |
| 前提条件 | 不可逆性昏迷 | 不可逆性昏迷 |
| 无低体温或低血压 | 体温正常或轻度下降；收缩压≥100 mmHg | |
| 无代谢紊乱 | 无严重的电解质、酸碱或内分泌紊乱 | |
| 停用镇静剂、镇痛药、神经肌肉阻滞剂和抗惊厥药 | 无中枢抑制剂影响；无中风后症状 | |
| 严重脑损伤后延迟24～48 h检查 | 等待数小时以排除脑功能恢复的可能 | |
| 诊断者 | 儿童的主治医师 | 具备资质和精通检查程序的医师 |
| 主要检查结果 | 昏迷、无反射、无眼动或对刺激无反应 | 昏迷、对肢体刺激无反应(除脊髓介导的反射) |
| 脑干反射消失(瞳孔对光中度或散大、角膜反射、眼前庭反射、喉反射、吸吮反射和面部刺激反射) | 脑干反射消失(对光反射、角膜反射、眼头反射、眼前庭反射、喉反射、咳嗽反射和面部刺激反射) | |
| 呼吸暂停试验(安全允许) | 呼吸暂停试验(强制) | |
| 肌力松弛和无运动 | ||
| 推荐的确证性或辅助检查 | 4支脑血管造影检查 | 脑血管造影检查 |
| 脑电图 | 脑电图 | |
| 放射性核素脑血流显像 | 脑放射性核素显像(99Tcm－HMPAO) | |
| 经颅多普勒超声 | ||
| 确证检查应用指征 | 检查不能安全完成 | 部分神经系统检查结果不确定 |
| 呼吸暂停试验不能安全完成 | 呼吸暂停试验不能完成 | |
| 减少检查间隔时间 | 缩短观察时间 | |
| 不确定的神经系统检查 | ||
| 不确定的药物影响 | ||
| 使家属更好地理解诊断 | ||
| 要求重复体格检查的情况 | 间隔一定时间由2名医师检查；呼吸暂停试验可由同1名医师检查 | 1次神经系统检查(美国部分州要求2次) |
| 2次检查的间隔期 | 新生儿(妊娠37周到30 d)24 h；婴幼儿和少儿(>30 d且<18岁)12 h | 无要求 |
注：HMPAO为六甲基丙二胺肟
脑死亡放射性核素显像检查推荐
脑死亡放射性核素显像检查推荐
| 显像类型 | 参数 | 建 议 | |
|---|---|---|---|
| 美国核医学与分子影像学会[20,48] | 美国放射学会[21,47] | ||
| 常规 | 头止血带 | 可选 | 无规定 |
| 准直器 | 低能高分辨或超高分辨力； | 低能通用或低能高分辨 | |
| 放射性药物 | 部分医院首选脂溶性药物 | 脂溶性药物；非脂溶性药物也可选 | |
| 非脂溶性药物 | 放射性药物 | 99Tcm－DTPA | 血－脑屏障外药物(如99Tcm－DTPA) |
| 剂量(成年人) | ≤1 110 MBq | ||
| ？偊f | 无规定 | ||
| 剂量(儿童) | 11.1 MBq/kg；最小值，185 MBq | 无规定 | |
| 速度 | 基础(前位，1 s/帧×1 min) | 固定(无规定) | |
| 静态延迟 | 无 | 无 | |
| 静态床位 | 前位、侧位、后位a | 前位、侧位a、后位a | |
| 静态采集时间 | (500～1 000)×103计数 | (500～1 000)×103计数 | |
| 脂溶性药物 | 放射性药物 | 99Tcm－HMPAO或99Tcm－ECD | |
| ？偊f | 99Tcm－HMPAO或99Tcm－ECD | ||
| 剂量(成年人) | ≤1 110 MBq | ≤1 110 MBq | |
| 剂量(儿童) | 11.1 MBq/kg；最小值，185 MBq | 11.1 MBq/kg；最小值，148 MBq | |
| 速度 | 可获得 | 推荐，可选 | |
| 静态延迟 | 20 min | 无 | |
| 静态床位 | 前位，侧位和后位b(如SPECT无法改变) | 前位、侧位a、后位a | |
| 静态采集时间 | 无规定 | (500～1 000)×103计数 | |
| SPECT | 可选 | SPECT或SPECT/CT | |
注：a如需要，b如可能；DTPA为二乙撑三胺五乙酸，ECD为双半胱乙酯，HMPAO为六甲基丙二胺肟
1．临床检查。脑死亡一般由体格检查诊断[17]。主要包括昏迷、脑干反射消失、长时间的呼吸暂停(严重脑干损伤的表现)，以这样的方式可以严谨地评估中枢呼吸驱动的持续性，并同时避免潜在的缺氧损伤[49,50]。脑死亡患者可出现由脊髓介导的看似协调的肢体运动[7,51]。检查医师必须能准确区分脊髓介导的反射和中枢调节的运动的不同。
体格检查诊断脑死亡的前提条件包括明确的损伤机制、无混淆因素(药物中毒或下毒)，且排除其他干扰(包括面部创伤、瞳孔异常、体温过低或严重的电解质紊乱、酸碱平衡紊乱或内分泌异常)。在发生严重的脑损伤后，体格检查应推迟数个小时(成年人)[17]或1～2 d(儿童)[18]。过去建议重复体格检查需间隔一段时间再进行，以确保神经功能损伤确实是不可逆的；然而，最新的循证医学证据[17]允许对成年人实行单次神经系统检查以确定是否脑死亡。美国儿科学会要求儿童诊断采取2次检查，间隔时间取决于儿童年龄[18]。
2010年AAN的循证更新[17]没有发现严格按照1995年AAN实践指南被诊断为脑死亡后脑功能恢复的案例。不过，医学文献[52,53,54]中报道的关于患者神经功能的脑死亡诊断，显然没有严格按照诊断标准执行。事实上，在临床脑死亡的诊断中存在一些潜在问题[28,55,56,57]。最近一次全球调查[7]显示，对脑死亡判定的理解和实践存在大量差异。在受调查者中，53%称在他们机构的脑死亡正式执行程序与AAN的标准不同。近期一项包括508家美国主要医院的检查[26]结果表明，脑死亡政策存在很大的可变性，其诊断与当前的实践指南并不完全一致。对美国中部68家不同医院的226例脑死亡器官捐赠者的回顾研究[58]显示，病历文案通常是不完整的，这可能反映了实际诊断过程中的脑死亡判定的变化。严格按照同期AAN指南执行的诊断记录占45%，按照宽松标准的占37%。前期研究指出，在英国[59]和美国[60]的医院成年人脑死亡声明中很少有符合标准的文件，这同样也发生在儿童上[61,62]。最后，研究[22,23]也显示在宣布脑死亡问题上，许多医师对相关概念缺乏理解。
2．确诊和辅助检查。(1)作用。脑死亡的确诊或辅助检查是在特殊情况下进行的二线检查，主要用于体格检查无法准确评估的情况[45]。这些情况包括近期不明原因的外伤、由于面部创伤或瞳孔异常无法完成检查、因无法维持足够的血氧浓度无法完成呼吸暂停试验等。放射性核素显像研究还可用于证明患者正在应用大剂量镇静剂或神经肌肉阻滞剂导致脑血流缺乏的情况[18,63]。在一些司法案中，确诊检查可以代替第2个检查或间隔期后的第2次检查。
(2)检查的选择。脑死亡的确诊检查包括证明无生物电活动的检查(脑电图和体感诱发电位)和脑血流相关检查(放射性核素显像检查、多血管造影、CT或MR血管造影)。在没有足够的证据表明哪种新的检查方法可以准确诊断脑死亡时[17]，AAN认可的3种脑血流评估方法包括：传统的对比增强血管造影检查、经颅多普勒超声和99Tcm－依沙美肟[exametazime，即六甲基丙二胺肟(hexamethylpropyleneamine oxime, HMPAO)]显像[45]。美国儿科学会列出了4支脑血管造影和放射性核素脑血流显像作为可接受的检查方法[18]。各州可根据公认的医学标准和当地法规增加额外的检查[64,65]。
确诊检查选择的问题包括在非正常上班时间的可用性、多个操作者和阅片判断者间的准确一致性、在床旁进行检查的可操作性以及是否会对患者或器官带来潜在的不良影响(特别是器官准备用于器官移植时)。最佳检查应是一种对脑死亡的评估足够稳健的方法[66]，不应受药物或代谢功能紊乱的影响，且相对标准化。放射性核素显像检查符合其中的大多数标准。在一般科室，下班后是没有员工和便携式的检查设备提供的，而且非工作时间放射性药物的有效性也受其自身较短贮存时间的限制。
(3)非脂溶性放射性药物。主要的放射性核素显像脑血流研究使用非脂溶性放射性药物，如99Tcm－二乙撑三胺五乙酸(diethylene triamine pentaacetic acid, DTPA；图1)，99Tcm－葡庚糖酸盐和99TcmO4- (图2)，其不能通过血－脑屏障[67,68]。采用肾脏放射性药物是因为显像剂本身血液清除相对较快，可以满足重复检查的需要，并且对影响诊断的重要组织结构不会造成明显放射性覆盖。注射药物后立即观察血流相，可见大脑前动脉和大脑中动脉存在血流显影(图1)，而在同样足够的药物注射后，无脑血流显影(图2)。由于头皮静脉侧支循环，即使在脑死亡的情况下静脉窦也可以显像[69,70,71]。
(4)脂溶性放射性药物。从20世纪80年代中期开始[72,73,74]，脂溶性放射性核素99Tcm－HMPAO[75,76,77,78,79]和99Tcm－bicisate[47,48,80]跨越血－脑屏障经相关代谢后滞留于脑间质，从而可用于诊断脑死亡。即使在代谢功能紊乱时，此类探针也可滞留于脑间质[78,79]。其与4支脑血管对比造影术有较好的相关性[81]。通过显像可获得早期血流相和随后的血池相；但只要其中任何一相有血流存在，则均不支持脑死亡诊断(图3，图4)。99Tcm－HMPAO分解较快，需在30 min内注射[82]。随后开发的稳定制剂具有更长的贮存期，但注射时需先通过直径为0.45 μm的过滤装置以排除颗粒物质[83];必须注意确保过滤不妨碍足够的"弹丸"注射剂量。
静态血池相更为灵敏，且重要的是其对后颅窝的评估能力(图5)；动态血流相主要反映脑前部情况，不能反映血池相信息[79,84]。临床研究主要使用延迟显像来评估脑血流灌注情况[77,78,85,86]。de la Riva等[79]的研究表明血流相无法显示的血流情况在静态血池相中小脑灌注很清晰。此外，由于血池相较血流相可以获得更高的放射性计数，因此图像的灵敏度更高。血池相对"弹丸"注射技术和注射时间的依赖性较小；还可进行重复显像及断层显像[87,88,89]。除外血池相无显像的罕见情况，99Tcm－HMPAO准备失败会导致动态血流图像的摄取值持续残留[20,78,79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89,90]。
在平面显像及断层显像中，脑干均不能准确显示。SPECT可应用于脑死亡的评估[87,88,89]，但在依靠呼吸机维持生命的患者检查上面临技术挑战。
(5)非脂溶性和脂溶性放射性药物的选择。许多人认为使用脂溶性放射性药物(包括血流相和血池相)优于使用非脂溶性放射性药物(仅包括血流相)。将99Tcm－DTPA和99Tcm－HMPAO显像直接比较，14例脑死亡患者和12例有脑血流患者的2种方法结果完全一致[91]。99Tcm－HMPAO虽然价格较贵，但被认为在技术上应用更广。美国核医学与分子影像学会(Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, SNMMI)脑死亡放射性核素显像程序指南[20,48]指出，脂溶性和非脂溶性药物相对准确性的问题需要进一步说明。修订的指南[20]指出，虽然脂溶性放射性药物"越来越受欢迎"，但"没有明确的证据表明其比非脂溶性药物更准确"。一些医院使用脂溶性放射性药物是因为药物受"弹丸"注射影响较小，且延迟显像通常是脑血流存在的最终诊断依据。此外，脂溶性药物可以评估局部脑组织的灌注情况和脑活性，而非脂溶性药物仅能提供低分辨率的血流情况[20]。AAN[45]和加拿大在指南中仅推荐脂溶性药物；比利时核医学会[92]在指南中列出了99Tcm－HMPAO和99Tcm－ECD，并推荐更为有效的99Tcm－HMPAO；目前，美国放射学会－儿科放射学会(American College of Radiology－Society of Pediatric Radiology, ACR－SPR)实践指南[21]对99Tcm－ECD和99Tcm－HMPAO的推荐程度相同，并列出非脂溶性药物99Tcm－DTPA作为替代药物。在可以获得的情况下，指南更推荐使用脂溶性放射性药物。
3．临床检查和影像检查的局限性。过去认为临床上的脑死亡与病理上全脑坏死存在相关性，但最近的病理检查中这种相关性并未得到证实[93]。也有研究[42,94]认为临床上诊断为脑死亡的患者不能维持长时间的生命活动。实际上脑死亡患者是可能获得长期生存的，特别是那些年龄较轻或者因神经源性而非多系统性病因导致脑死亡的患者[95]。
AAN指南[17]中发布了2个脑死亡诊断定义：单纯的临床诊断以及通过确证试验弥补体格检查不足的诊断。定义的不一致最终导致矛盾的产生[15]。文献[15,53,81,96]中经体格检查明确诊断脑死亡的患者，在具体确证检查后表明存在脑血流，脑电活动或其他存活体征。虽然体格检查或确证试验的诊断不明确可能是矛盾的原因，但Wijdicks[57,97]认为临床上脑死亡患者可以在辅助检查中发现存在脑血流，所以不应阻止医师进行完整且正确的体格检查和呼吸暂停测试后宣布患者死亡。神经系统检查和辅助检查诊断结果不一致的情况目前尚未解决，但保守方法应该是按照程序进行诊断[15]。
虽然颅内压升高导致全脑灌注减低[98]，这有效地排除了小面积脑组织灌注对脑死亡确定性诊断的影响，但病例报告显示，在临床诊断脑死亡的情况下，脑血流可能会在特殊情况下持续存在，如头骨不再是封闭的空间(如患者有开放性囟门、脑脊液引流术、脑室引流或颅骨缺损等情况[89,99])，或者脑损伤后间隔时间不足[100,101,102]。后一种情况，在间隔足够的时间(例如12 h)后重复的检查通常显示完全无脑血流存在。为了避免这些情况，建议在临床诊断脑死亡后至少6 h进行脑血流检查[17,18,101]。热鼻征是在脑死亡病例中，血流相和血池相可见面部中心区显著灌注的一种征象[103]。病例报告[104]显示充血区域实际在后方——脑干和颈髓区域，但这一假设难以与严重的脑干功能损伤相对应。热鼻征在脑死亡的诊断中不具有特异性和灵敏度，因此并不可靠[105]。
4．放射性核素显像的应用前景。鉴于医院对脑死亡的诊断程序和应用不同，以及在执行临床检查和家属接受脑死亡标准方面遇到明显困难，放射性核素灌注检查能否在支持脑死亡的诊断方面提供更多的帮助呢[89,106]？在从符合临床脑死亡标准的供体获取器官前进行放射性检查，这可能会为临床诊断提供永久性且不可逆转的脑功能丧失的确凿证据[107]，常规使用辅助脑血流分析可能会减少诊断误差[53]。Wijdicks[57,97]却持完全相反的观点，其认为由经验丰富的检查者进行的全面临床检查胜过任何有争议的辅助检查。辅助检查还会对一些社会因素有所帮助，会使患者家属更好地理解脑死亡的诊断[18]。为脑死亡诊断提供可见的、客观的支持可以使患者家属产生心理效应，进而帮助他们决定放弃护理[108]。为患者家属提供放射性核素脑血流图像有益于向他们解释脑死亡的诊断[109]。虽然放射性核素显像在脑死亡诊断效能的评估已启动，但仍需更多研究来评价脑死亡在确认死亡花费的时间和器官捐献率方面的影响[63,108,110]。
最后，回到不幸的McMath事件。普遍认为在进行过正确的神经系统检查和呼吸暂停试验后，不会发生脑死亡诊断假阳性的情况；然而，实际诊断中脑死亡的诊断程序却会出现错误。McMath案中，神经系统检查由被法院指定的第三方专家认真执行并重新检查。确证试验，如放射性核素灌注显像，已被作为一种检测和排除这些错误的手段(尽管不知在McMath案中是否应用了该辅助检查)。脑死亡患者可能出现和中枢性运动相似的由脊髓反射引起的运动。年轻且被照顾良好的脑死亡患者可以维持几年的生存时间。脑血流检查可能会在向持怀疑态度的患者家属解释患者无血流灌注情况方面起到一定作用，但这尚未得到严格证实。
