放射性药物在疾病的诊断、治疗、监测及药物的研发方面得到了广泛应用。美国食品与药品监督管理局(FDA)在放射性药物的管理方面有丰富的实践经验，该文从定义、法规、注册管理等方面对FDA的放射性药物管理政策进行解读，以期为国内放射性药物的研究提供参考。
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近年来，得益于成像(PET、SPECT、CT、MRI及其联合应用等)、药物合成及标记技术的快速发展，放射性核素标记的药物在临床、非临床及药物开发的应用中取得了长足的进步[1,2]。放射性核素标记的靶向药物可从分子水平揭示疾病的发生、发展机制，进行疗效评价等[3]，用很少量的放射性药物即可通过清晰的成像来了解药物在体内的生物过程，推动药物的研发[4]。美国食品与药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)在放射性药物的管理方面有丰富的实践经验，笔者尝试对FDA放射性药物的管理进行介绍和解读，为国内放射性药物研究人员提供参考。
根据美国《联邦法规典》第21篇310.3部[5]的定义，放射性药物是指含有不稳定核素、能产生自发衰变释放核粒子或光子的一类药物，包括用于制备这种药物的非放射性试剂或核素发生器，同时放射性药物包括放射性生物制品，但不包括含有痕量天然放射性核素(如含碳化合物或含钾盐)的药物。该法规规定，放射性生物制品是指放射性核素标记的或仅用于放射性核素标记的生物制品。通常情况下，放射性药物按功能可以分为诊断用、治疗用放射性药物，按核素辐射类型的不同可以分为正电子放射性药物和单光子放射性药物。近距离放射治疗与电离治疗用密封源药物属于医疗器械，不在本文的讨论范围。
在1963年以前，美国没有专门针对放射性药物的法规。1963年至1975年，FDA豁免了放射性药物新药临床前安全性评价和新药申请程序，将放射性药物置于美国原子能委员会(现在的美国原子能管理委员会)的管理之下，豁免于1975年全部终止。自1975年开始，同其他药物一样，所有放射性药物的临床研究必须递交新药试验(investigational new drug, IND)申请或者遵守放射性药物研究委员会(Radioactive Drug Research Committee, RDRC)规定。1997年11月，美国《食品药品管理现代化法案》颁布，首次对放射性药物的注册管理作出规定，并要求FDA对诊断放射性药物的安全性和有效性进行评估[6]。2004年3月，FDA发布了题为"通往新药关键途径中的挑战和机遇"的报告，认为医学成像和成像生物标记物可以作为潜在的药物开发工具推动新药开发，帮助减少药物消耗和开发周期[7]。
美国现行放射性药物注册管理法规体系由美国国会审批通过的《联邦法规典》，FDA颁布的规章、指导性文件和指导原则构成[5]。《联邦法规典》对诊断用放射性药物安全性评价及有效性评价的内容进行了规定。2004年6月，FDA发布的医学影像药物(含诊断用放射性药物)和生物制品开发的指导原则，包括安全性评价、临床适应证、临床研究的设计分析和解释3个部分[8,9,10]；其发布以来，FDA共批准了9个新的诊断放射性药品(截至2012年9月15日)[11]。2009年12月，FDA发布了现行药品生产管理规范(current good manufacturing practice, CGMP)，包含PET药品的生产和相关的指导文件[12,13]。2010年8月发布了RDRC豁免递交IND申请的临床研究指导原则，对放射性药物临床研究的管理进行了规定[14]。2011年8月，FDA发布PET药品申请的指导原则；到2011年12月，所有临床使用的PET药品都必须递交新药申请(new drug applications, NDAs)或仿制药申请(abbreviated new drug applications, ANDAs)[15]。2011年11月FDA发布了治疗用放射性药物迟发毒性非临床研究的指导原则，帮助确定放射性药物的临床风险并建立辐射迟发毒性的安全范围[16]。美国FDA发布的与放射性药物有关的指导原则见表1。
美国食品与药品监督管理局(FDA)发布的与放射性药物有关的指导原则
美国食品与药品监督管理局(FDA)发布的与放射性药物有关的指导原则
| 名 称 | 适用范围 | 发布机构(时间) | |
|---|---|---|---|
| S6 Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology－Derived Pharmaceuticals | 放射性标记蛋白、多肽、酶、单克隆抗体等 | CDER和CBER(1997年7月) | |
| S6 Addendum to Preclinical Safety Evaluation ofBiotechnology－Derived Pharmaceuticals | 放射性标记蛋白、多肽、酶、单克隆抗体等 | CDER和CBER(2012年5月) | |
| Developing Medical Imaging Drug and BiologicalProducts | 诊断放射性药物 | CDER和CBER(2004年6月) | |
| Part 1: Conducting Safety Assessments | |||
| Part 2: Clinical Indications | |||
| Part 3: Design, Analysis, and Interpretation ofClinical Studies | |||
| PET Drug Products－Current Good ManufacturingPractice (CGMP) | PET药品的生产、标准 | CDER(2009年12月) | |
| RDRC Final Guidance: Human Research withoutan Investigational New Drug Application | 放射性药物的临床研究管理 | CDER和CBER(2010年8月) | |
| PET Drug Applications－Content and Format forNDAs and ANDAs | PET药品的申请 | CDER(2011年8月) | |
| Nonclinical Evaluation of Late Radiation Toxicityof Therapeutic Radiopharmaceuticals | 治疗放射性药物迟发放射毒性的非临床评价 | CDER(2011年11月) | |
注：CBER为生物制品评审研究中心，CDER为药品评审研究中心
1．注册管理机构。美国FDA负责放射性药物注册审查的机构为FDA医用品和烟草办公室下属的药品评审研究中心(Center for Drug Evaluation and Research, CDER)和生物制品评审研究中心(Center for Biologics Evaluation and Research, CBER)，后者负责放射性标记的生物制品药物。
在美国将放射性药物用于临床研究有2条途径：(1)按《联邦法规典》第312条规定像其他药物一样递交IND申请；(2)满足《联邦法规典》第361条RDRC的规定并获得批准[17]。RDRC成立于1975年，其成员机构须有核医学医师、放射性药物、辐射安全与辐射剂量等领域的专家，必须经FDA批准许可。RDRC的活跃成员机构主要集中在医院、大学和各大研究所。《联邦法规典》第361条规定了在RDRC监管下在人体开展基础科学与医学研究的管理框架，通常这些研究必须安全有效、不会对人体产生不适当的风险。在RDRC监管下开展研究的另一个要求是：研究目的应该是得到药物代谢、人类生理、病理和生化方面的基础信息，即不得用于治疗、诊断或其他相似目的，也不得用于评价放射性药物作为治疗、诊断或其他用途医疗产品时的安全性及有效性。如果放射性药物研究不具备在RDRC监管下开展的条件，应该在FDA监管下递交IND或探索性IND(exploratory IND, eIND)申请开展研究[17,18]。
2．eIND简介。开展eIND目的是在药物开发早期阶段为候选药物提供临床信息。当研究者要从多个候选药物鉴别出后续开发的最佳药物时，就可以应用eIND研究。(1) eIND相关的临床试验。eIND相关的临床试验作为Ⅰ期临床的首次人体试验来开展，涉及的人体暴露量非常有限，受试样本通常不超过7个，不以治疗或诊断为目的，不以测试最大耐受剂量为目的。除了从1组候选药物中筛选出最有前景的主导药物[19]外，eIND还可以帮助判断药物的药理作用、在人体中的作用模式，提供药代动力学及代谢方面的重要信息，并利用成像技术探索药物在人体内的生物分布。
eIND研究对象摄入亚药理剂量(或者达到药理剂量，但不会产生毒性效应)的药物，试验对受试者的潜在风险比寻求最大耐受剂量的传统Ⅰ期临床试验要小。因此，与传统的IND相比，限制性的eIND可以在少量或者不同的非临床毒性研究支持下开展。但是支持eIND过程的药理数据可能比传统的IND要更详细，因为需要通过概念验证性(proof of concept, POC)研究证明毒性研究中所用的物种最恰当并且与潜在的人体响应最相关。
eIND并不能替代传统的IND。所有支持eIND的非临床安全性研究应该在药物非临床研究质量管理规范(good laboratory practice, GLP)规范下开展，eIND仅用于开启临床测试，研究一旦完成，eIND必须关闭，必须开展完整充分的毒性评价以支持传统IND申请。
这类eIND研究中每个药物都需要足够的化学成分生产和控制(chemical manufacture and control, CMC)信息，确保受试个体不会面临不恰当的危害风险。需要的CMC信息与传统的IND相似，但是可以简表的形式列出，不需要像传统IND那样有专门部分详细列出。在1个eIND中研究的候选药物最好不超过5种。
(2) eIND要求的非临床研究。非临床研究可以依据药物及计划的eIND临床试验进行简化。如可以开展微剂量研究评价典型放射性药物在人体内的药代动力学及生物利用度。微剂量的定义是小于药物产生药理效应的剂量(基于动物实验)的1/100并且最大剂量≤100 μg，对于生物制品则≤30 nmol[20]。微剂量研究不涉及药理效应，对人体潜在的风险很有限，因此微剂量研究要求的非临床毒性安全数据更少。扩展的单剂量毒性研究可以在1种药效学相关的动物中按临床拟给药方案进行，并对体质量、症状、化学、血液学及组织病理学进行评价。在实验中(通常是第2天)解剖动物后应观察14 d。研究应能发现最小毒性剂量或者临床人体拟用的安全剂量范围，该剂量下实验动物无不良反应发生。不需要进行常规的遗传及安全药理研究，因为μg级的药物量通常与环境暴露量相当。药理、代谢及药代动力学效应必须阐明，以帮助选择合适的实验动物。对于放射性较高的药物，应进行适当的药代动力学和医学内照射剂量估算。
美国FDA认为医学成像生物标记物是医药产品开发的关键，根据药物的特点，FDA在评审和监管中赋予药物申报者极大的灵活性，帮助减少药物开发成本和周期。在中国，也有相关的政策、法规，如研制新药(包括放射性药品)，必须按照国务院药品监督管理部门的规定如实报送研制方法、质量指标、药理及毒理试验结果等有关资料和样品，经国务院药品监督管理部门批准后，方可进行临床试验。完成临床试验并通过审批的新药，由国务院药品监督管理部门批准，发给新药证书。药物的非临床安全性评价研究机构和临床试验机构必须分别执行药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范。我国FDA发布的《正电子类放射性药品质量控制指导原则》、《锝[99Tcm]放射性药品质量控制指导原则》、《药品生产质量管理规范(2010年修订)》及该规范配套的《放射性药品附录》等，也推动着国内放射性药物的研究和临床转化。
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