帕金森综合征的准确鉴别诊断对其治疗、预后至关重要。此外，随着有创性治疗和新型特异性治疗方法的发展，临床试验中患者的筛选策略变得越来越重要。18F-脱氧葡萄糖(FDG)脑区葡萄糖代谢的特异性疾病显像模式分析，可以高度准确地区分帕金森病(PD)和非典型帕金森综合征(APSs)，后者包括多系统萎缩(MSA)、进行性核上性麻痹(PSP)和皮质基底节变性(CBD)。基于目前可获得的多项不同疾病组的临床前研究预估显示，通过基于体素分析的PET视觉读片诊断APSs的灵敏度和特异性分别为91.4%和90.6%。18F-FDG PET对MSA、PSP和CBD的诊断均有较高的特异性(>90%)，但灵敏度存在一定的差异(>75%)。认知障碍是PD的一个主要挑战，轻度认知障碍是痴呆型PD(PDD)的前驱阶段。与临床和神经心理学研究一致，最近的PET研究显示，非痴呆PD患者顶枕叶葡萄糖代谢降低出现数年后，认知能力下降并发展成PDD。该文阐述了18F-FDG PET显像在帕金森综合征诊断评估中的作用及其在PD认知损害的评估和风险分层中的潜在应用。
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PET神经分子显像能够定量、可视化体内的分子水平变化及功能。18F-脱氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose, FDG)是评价脑区葡萄糖代谢、反映神经功能最常用的放射性示踪剂。18F-FDG PET显像通过揭示由突触功能障碍、神经元变性和伴随的补偿网络改变引起的疾病特异性改变，已成为神经变性疾病(尤其是痴呆)诊断工作中不可缺少的部分。虽然帕金森综合征特异相关的脑葡萄糖代谢模式很早就已被发现[1,2,3]，但其在帕金森综合征鉴别诊断中的宝贵价值直到最近几年才逐渐得到认可。这一研究兴趣是由来自世界各地的不同研究小组，特别是来自费因斯坦研究所促成的(表1)。
18F-脱氧葡萄糖(FDG)PET鉴别帕金森综合征的现有研究概况及初步Meta分析
18F-脱氧葡萄糖(FDG)PET鉴别帕金森综合征的现有研究概况及初步Meta分析
| 研究 | PD | MSA | PSP | CBD | 合计 | Med | Method | TP | TN | FP | FN | Sens | Spec | LR＋ | LR－ | Prev | PPV | NPV |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Juh, 2004 | 8 | 9 | 7 | NA | 24 | ND | 1.1 | 16 | 6 | 2 | 0 | 100% | 75% | 4.0 | 0.00 | 66.7% | 89% | 100% |
| Eckert, 2005 | 79 | 25 | 20 | 11 | 135 | D | 1.1 | 51 | 76 | 3 | 5 | 91% | 96% | 24.0 | 0.09 | 41.5% | 94% | 94% |
| Tang, 2010 | 96 | 41 | 30 | NA | 167 | D | 2.1 | 58 | 94 | 2 | 13 | 82% | 98% | 39.2 | 0.19 | 42.5% | 97% | 88% |
| Hellwig, 2012 | 34 | 13 | 23 | 8 | 78 | D | 1.2 | 38 | 31 | 3 | 6 | 86% | 91% | 9.8 | 0.15 | 56.4% | 93% | 84% |
| Garraux, 2013 | 42 | 31 | 26 | 21 | 120 | C | 2.2 | 65 | 39 | 3 | 13 | 83% | 93% | 11.7 | 0.18 | 65.0% | 96% | 75% |
| Tripathi, 2013 | 84 | 30 | 20 | 2 | 136 | D | 1.1 | 50 | 76 | 8 | 2 | 96% | 90% | 10.1 | 0.04 | 38.2% | 86% | 97% |
| Tripathi, 2016 | 81 | 20 | 28 | NA | 129 | D | 2.1 | 30 | 77 | 4 | 18 | 63% | 95% | 12.7 | 0.39 | 37.2% | 88% | 81% |
| Brajkovic, 2017 | 29 | 20 | 21 | 2 | 72 | C | 1.1 | 40 | 27 | 2 | 3 | 93% | 93% | 13.5 | 0.07 | 59.7% | 95% | 90% |
| Meta分析1a | 234 | 97 | 91 | 23 | 445 | Misc | 1.1&1.2 | 195 | 216 | 18 | 16 | 91.4%cd | 90.6%d | 9.7 | 0.09 | 47.4% | 89.8% | 92.1% |
| Meta分析2b | 219 | 92 | 84 | 21 | 416 | Misc | 2.1&2.2 | 153 | 210 | 9 | 44 | 76.5%cd | 94.7%d | 14.4 | 0.25 | 47.4% | 92.9% | 81.7% |
注：a基于体素统计支持依赖观察者的视觉分析；b独立于观察者的自动分类分析；cP<0.01；dMeta分析1的灵敏度(Sens)95% CI为71.6%～97.8%，特异性(Spec)为70.1%～97.5%，Meta分析2的Sens 95% CI为64.6%～85.3%，Spec为90.5%～97.1%；1.1＝统计参数图(SPM)支持的依赖观察者的视觉分析；1.2＝NeuroSTAT/3D-SSP软件支持的依赖观察者的视觉分析；2.1＝基于代谢协方差模式的独立于观察者的自动分类分析；2.2＝基于相关向量机的独立于观察者的自动分类分析；C＝继续；D＝PET检查前中止；FN＝非典型帕金森综合征[APSs；含多系统萎缩(MSA)、进行性核上麻痹(PSP)和皮质基底节变性(CBD)]假阳性；LR＋＝阳性似然比；LR－＝阴性似然比；Med＝帕金森综合征药物干预；Misc＝杂项；NA＝不适用；ND＝未定义；NPV＝阴性预测值；PPV＝阳性预测值；Prev＝APSs在研究人群中的患病率；TN＝APSs真阴性；TP＝APSs真阴性
在此背景下，本综述是以临床为导向，主要总结了18F-FDG PET显像在神经退行性帕金森综合征中的应用，包括为临床医师提供18F-FDG PET显像的临床要求和理论基础、典型的18F-FDG PET模式及其在帕金森综合征鉴别诊断的价值(包括近期研究的初步分析)，并展望18F-FDG PET显像在帕金森病(Parkinson′s disease, PD)认知损害的诊断评估和风险分层中的应用前景。
1．PD。PD作为帕金森综合征中最常见的神经退行性疾病，其临床诊断主要依赖于运动表现，如：运动迟缓、静止性震颤和强直。对多巴胺能治疗的明确反应及嗅觉丧失或出现心脏交感神经去神经支配是其诊断的支持标准[4]。此外，PD的临床确诊需排除非典型帕金森综合征(atypical parkinsonian syndromes, APSs)。
PD的病理特征标志物是路易体(如α-突触核蛋白阳性神经元包涵体)[5]。脑内路易体开始于特定的诱导部位，并逐渐累及脑干、皮质下核和新皮质等[6]。因此，黑质致密部黑质纹状体多巴胺能投射神经元[5]的缺失，是造成典型运动症状发展的原因。路易体的皮质扩散和伴随的、可能协同的病理(如阿尔茨海默型病理)，通过中断来自去甲肾上腺素、血清素、多巴胺能、胆碱能脑干和基底前脑核的调节投射产生的远距离效应，导致从轻度认知障碍的PD(PD with mild cognitive impairment, PD-MCI)到痴呆型PD(PD with dementia, PDD)的认知功能下降[7]。尽管存在争议，临床医师仍使用所谓的1年法则(即如果痴呆发生在帕金森综合征发病后1年，则诊断为PDD)来区分路易体痴呆(dementia with Lewy body, DLB)和PDD[8]。PD、PD-MCI、PDD和DLB通常被统称为路易体病[9]。
2．APSs。APSs包括多系统萎缩(multiple-system atrophy, MSA)、进行性核上麻痹(progressive supranuclear palsy, PSP)和皮质基底节变性(corticobasal degeneration, CBD)，是一组以左旋多巴非敏感性PD及非典型临床表现为特征的异质性神经变性疾病[10]。MSA患者可以表现为进行性自主神经功能衰竭、帕金森综合征、小脑病变和锥体病变等临床表现。MSA可归为以帕金森综合征为突出特征的帕金森亚型(MSA-P)和以小脑共济失调占主导的小脑亚型(MSA-C)。MSA被定义为原发性少突胶质细胞α-突触核病并伴有连续性神经元变性[11]。MSA病理学上严重地影响黑质、尾状核、壳核、小脑白质、脑桥核、下橄榄核和延髓的被盖区域[12]。
4-R tau蛋白亚型PSP和CBD因相似的临床、病理、遗传和生化特征等，被认为是同一疾病谱系的不同表现[13]。对PSP病例，最新的运动障碍协会临床诊断指南提出须具备4个核心功能领域作为特征性临床表现：眼运动功能障碍、体位不稳定、运动失能和认知功能障碍[14]。目前，根据特征性临床表现的不同，PSP被分类和定义成不同的亚型，例如：以早发性姿势不稳定及跌倒合并垂直眼球运动功能障碍为特征性临床表现的PSP被归类为Richardson综合征。此外，PSP亚型还包括以PD症状为主型(可能包括震颤和对左旋多巴敏感性表现)和皮质基底节综合征型。PSP的组织病理学定义为微管相关蛋白tau的脑内聚集，主要涉及具有4个微管结合重复序列的同型体、神经纤维缠结、少突胶质细胞线圈，尤其是星形细胞簇[14]。尽管PSP中tau病理分布存在异质性(反应临床多样性)，但苍白球、丘脑底核和黑质一直是受影响最为严重的区域，而在额叶后部皮质中检测到的tau免疫反应性则相对较低[15]。
在尸检证实的病例的基础上，4种与CBD病理相关的临床表型被提出[16]。最常见的是皮质基底综合征表型，其特征为肢体僵直或运动不能的不对称表现、肢体肌张力障碍或肌阵挛、口或肢体失用、皮质感觉缺陷、异形肢体现象[16]。与PSP一样，CBD也可能引起额叶行为综合征、原发性进行性失语，甚至PSP样综合征。CBD的病理性表现在于神经元和神经胶质细胞中广泛存在过度磷酸化4-R tau蛋白沉积，后者是星形胶质细胞性突起。CBD严重影响的脑区是额上回、运动皮质和黑质[5]。
3．治疗和预后。临床病理学研究显示，临床诊断PD的误诊率约为20%～25%[17,18]。APSs常被误诊为PD。即使在晚期，当患者表现出特异的临床体征时，相当比例的MSA和PSP(约30%)患者，尤其是CBD患者(<74%)仍得不到正确诊断[19]。较高的误诊率会影响治疗方案的选择和对疾病预后的判断。对于PD，多巴胺黑质纹状体通路的功能重建是必不可缺的。多巴胺能药物能同时缓解运动症状和一定程度上的非运动症状，从而改善生活质量[20]。尽管没有被证实，研究神经保护剂的试验支持多巴胺能药物在PD中的疾病改善作用[21]。鉴于常见的不良反应(如精神病、直立性低血压和胃肠道疾病)，可靠的治疗预测生物标志物和诊断指标十分必要。此外还需要避免不必要的治疗费用。对于晚期PD(当出现异动症时)，可采用有创性技术，包括深部脑刺激、立体定向神经外科手术或其他消融治疗，以及皮下注射阿扑吗啡或十二指肠内左旋多巴输注[22,23]。实验疗法试图通过基于基因和细胞的方法恢复PD患者的纹状体多巴胺。这除了伦理上的顾虑和逻辑上的挑战之外，有关在PD患者中使用人胎儿中脑腹侧同种异体移植物的数据也存在争议[24,25]。
目前APSs药物治疗的重点仍然是缓解主要症状，而这些治疗通常是无效的[10]。关于APSs介入治疗的现有数据很少，个别病例研究强调经组织学证实的MSA患者在深脑刺激后出现临床症状的恶化，并强烈劝阻使用该方法[26]。与这一发现相似的是，另一病例报告显示CBD病理确诊患者丘脑后切开术后病情出现恶化[27]。目前尚无有效的治疗方法来延缓APSs的疾病进展。此外，用雷沙吉兰和利福平治疗MSA或用tideglusib和davunetide治疗PSP的疾病的临床试验结果不理想[10]。一些提高试验成功率的策略被提出，如新型疾病特异性分子靶向治疗或帕金森综合征临床前诊断，来进行一级预防和早期疾病改善。最近，有研究已经探索了几种免疫治疗方法来改变α-突触核蛋白[28]和tau蛋白[29]的清除、聚集和转运过程。
PD患者的生存率明显优于APSs患者，尽管一些基于人群的研究没有发现更高的死亡率[30]，但其他研究发现经年龄校正后PD患者的死亡率有所增加[31]。与APSs一样，发病年龄更高，PD死亡率也更高[32]，但在最近一项以人群为基础的队列研究中发现，PD发病年龄为70岁时，其中位生存期仍为10.3年[30]。然而，PDD的发展与死亡率的增加密切相关[33]。事实上，痴呆发作和死亡之间的平均时间跨度约为2～4年[33,34]。与PD相比，APSs的特征是早期存在明显的衰弱症状和死亡进展较快[10]。根据临床病理研究，APSs从最初症状开始后大约有7～8年的生存期，或出现典型临床症状后有不到3～4年的生存期[32]。
总之，帕金森综合征的诊断和鉴别诊断对于治疗策略(包括有创性技术)的确定、治疗性临床试验病例的入组(如增加患者群体的新疗法)和疾病预后的预测具有至关重要的作用。
当经过运动障碍专家综合评估后帕金森综合征诊断不明确，或者当检查结果改变患者治疗方案时(如采取的诊断测试、药物治疗、其他治疗和患者咨询)，18F-FDG PET显像有助于帕金森综合征的鉴别诊断，这一观点在美国神经病学会开展的大规模前瞻性研究中已获得验证[35,36]。MRI作为疾病诊断最常用的辅助工具，可为继发性帕金森综合征(如血管性帕金森综合征)和APSs提供有价值的诊断结果，特异性相对较高，但灵敏度较低(特别是在疾病早期阶段)[37]。就成本和辐射负担而言，通过黑质纹状体的多巴胺能显像[如123I-N-(3-氟丙基)-2β-甲氧甲酰-3β-(4-碘苯基)去甲托烷(N-3-fluoropropyl)-2β-carbomethoxy-3β-(4-iodophenyl) nortropane, 123I-FP-CIT) SPECT]，预先验证帕金森综合征的神经变性原因是不必要且无效的，因为对疑似APSs患者行18F-FDG PET显像往往能提供典型的图像，使得对黑质纹状体完整性的额外显像变得不必要。18F-FDG PET脑显像技术(如患者准备、数据采集和图像解释)已在各自的程序指南中作了介绍[38,39]。
1．局部葡萄糖代谢的疾病特异性模式。图1说明了用于PD和APS亚组鉴别诊断的脑葡萄糖代谢改变的疾病特异性模式[35,40,41,42]。图2描绘了目前使用的图像分析方法输出的18F-FDG PET的图像和结果。
PD患者的PET图像往往初看没有显示出明显的异常，但仔细观察，特别是基于体素的统计分析可发现，PD患者具有后颞顶叶、枕叶或额叶的低代谢(特别是在伴有认知障碍的PD中)，壳核、苍白球、丘脑感觉运动皮质、脑桥和小脑代谢则相对增高。相反，MSA患者表现为双侧(后)壳核、脑桥和小脑的代谢减低，根据神经退行性病变范围或临床表现的不同，可能在纹状体或桥脑和小脑中更为明显，代谢减低可能仅仅累及纹状体或者脑桥/小脑，前者被认为是MSA-P型，后者被认为是MSA-C型[43]。单独的小脑代谢减退也可能在其他原因引起的小脑变性的发生(如肿瘤或脊髓小脑性共济失调)。组间分析表明额叶代谢减退也可能扩散至颞顶区，并导致认知功能障碍的发生[44]。然而，随后的研究发现这在个体分析中不那么明显，且对于18F-FDG PET的鉴别诊断帮助较少。
最近的尸检研究证实，PSP患者表现为额叶内侧、背侧和腹外侧区域(如扣带回前部、辅助运动区、中央前回以及运动前至后额叶区)、尾状核、丘脑和脑干上部存在持续区域性低代谢[45]。运动障碍协会最新提出的PSP临床诊断标准为PSP亚型的分类和诊断建立了框架[14]。不同的PSP亚型18F-FDG PET显像有所不同，如上述功能域与前扣带回(垂直注视性麻痹[46])、丘脑(反复无端跌倒[47])、中脑(步态冻结[48])和左侧额叶内侧和背外侧(非功能性失语[49])的主要双侧区域性低代谢有关。
最后，CBD的脑葡萄糖代谢特点表现为运动症状较为严重的肢体对侧额顶叶区、纹状体和丘脑代谢的不对称性减低。其中顶叶皮质的低代谢较为明显，并且通常从感觉运动皮质逐渐累及扣带回和前运动前额叶区。
皮质基底节综合征也可能是由CBD以外的其他疾病引起的，尤其是阿尔茨海默病和PSP。因此，CBD临床诊断的准确率往往较低，约25%～50%皮质基底节综合征患者在尸检中确诊为CBD，而只有25%～30%表现为皮质基底综合征的患者经神经病理确诊为CBD[19,50]。同样的，临床诊断为PSP和CBD的患者在PET显像上可能非常相似。在临床确诊患者的比较研究中，PSP患者表现为中脑、丘脑和扣带回的代谢较低，而CBD患者表现为顶叶、感觉运动皮质和纹状体明显且不对称的低代谢[51,52,53,54]。最近的尸检研究表明，顶叶受累和额顶叶不对称性低代谢似乎是CBD的最大特征[45,55]。然而，18F-FDG PET显像表现出不对称低代谢也有可能为PSP(图2)，其表现为运动皮质、扣带回和丘脑中的不对称性低代谢[51]。最近的一项研究表明，在皮质基底综合征患者中，更突出的颞顶比额叶低代谢症更倾向于一种潜在的阿尔茨海默病理，大约2/3的病例被淀粉样PET和病理证实[56]。
应用空间协方差分析在PD、MSA、PSP和CBD患者中建立上述疾病相关的脑代谢网络，可获得上述同样的结果。这些疾病相关脑网络模式(即PD、MSA、PSP和CBD相关模式；图3)被证明是具有高度可重复性的，与疾病的严重程度和持续时间相关(尽管在PD、MSA和PSP中存在一定程度的差异)，并可在队列水平上对疾病进行前瞻性的鉴别诊断[55,57,58,59,60]。此外，这些模式在不同的独立组间样本中也得以验证[61,62,63]。PD相关模式的表达值与纹状体多巴胺能完整性呈负相关(6-18F-氟-L-多巴PET评估)[64]，并且在早期PD患者，即偏侧性PD患者中已表现出明显的增高[65]。类似的是，最近的研究显示PD相关模式的表达值也在快速眼动睡眠行为障碍中出现增高[66,67]，成为预测PD或DLB的重要因素(用灌注SPECT评估[66])。与脑代谢变化(即苍白球、感觉运动皮质和小脑的代谢减少；楔前叶的代谢增加)和症状改善相符的是，PD相关模式的表达也随着左旋多巴给药和PD丘脑底核的深部脑刺激出现下降[68]。因此，脑葡萄糖代谢的协方差模式为疾病的早期诊断和治疗监测提供了有趣的、客观的生物标志物。
2．诊断价值：初步Meta分析。几项大样本的前瞻性研究调查了18F-FDG PET在帕金森综合征鉴别诊断中的适用性。由于缺乏针对APSs亚型的疾病特异性治疗，鉴别PD与APSs(作为一种总括性诊断)是目前治疗和预后的关键。为了更好地评估18F-FDG PET对APSs诊断的价值(作为与PD相反的目标条件，即阳性病例)，并比较迄今使用的分析方法，该文进行了初步的Meta分析，并在补充材料中进行了描述。
表1总结了目前可用的研究结果和由此产生的Meta分析。PET图像分析可分为2种主要方法(图2；Meles等[69]最近发表了一篇关于图像分析方法的综述)。5项研究[35,40,41,70,71]使用基于体素统计的视觉分析法与健康对照受试者相比[通过统计参数图(statistical parametric mapping, SPM)；http：//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/][72]。3项研究采用了基于代谢协方差模式或相关向量机表达的PD患者的独立自动分类分析[42,73]。
大多数研究表明18F-FDG PET在区分APSs和PD方面具有很高的准确性(>90%)。图4给出了基于上述2种分析方法获得的受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线。基于体素支持的依赖观察者视觉分析的灵敏度明显高于独立于观察者的自动分类分析(91.4%与76.5%；P<0.01)，而自动分类分析的特异性略高，但差异没有统计学意义(94.7%与90.6%；表1)。
各种因素都有可能影响18F-FDG PET的诊断性能，但目前的研究均表明18F-FDG PET具有较好的稳定性。在探讨病程对分类准确性影响的研究中，Eckert等[40]发现早期PD患者(病程小于5年)使用SPM支持的分析诊断与最终临床诊断的一致性略高于晚期PD患者(98%与92%)，而仅视觉分析则差异无统计学意义(88%与97%；P>0.05)。在Hellwig等[35]和Tripathi等[73]的研究中，按病程分层(ROC曲线下面积)时，PD与APSs之间无差别；而在Tang等[42]的研究中，病程较长的患者(≥2年)比病程短的患者诊断灵敏度高(APSs，87%与72%；PD，88%与77%)。有趣的是，后一项研究显示当临床随访时间越长(≥2年)，临床诊断的准确性越高，提示在随访较短的患者(<2年)中，影像学诊断能力的相对降低可能是由于疾病初期临床症状的变异性较大，而不是影像诊断本身错误所导致[42]。
在Hellwig等[35]的研究中，34例路易体病患者中有11例随访后最终诊断为PDD或DLB。这些患者的排除并不影响18F-FDG PET的诊断性能(ROC曲线下面积为0.93与0.94，排除PDD/DLB后为0.94)。
鉴于上述治疗对脑葡萄糖代谢活动和代谢网络表达值的影响，建议PET显像前停止服用疾病相关药物。然而，一项健康对照组和PD患者的PD相关模式对比研究发现，非药物治疗和药物治疗对其诊断性能没有明显影响[62]，并且药物对APS患者局部代谢的影响也尚不清楚。表1概述的是在这2种情况下进行的研究，没有发现明显的影响。
基于体素统计的视觉分析法优于独立于观察者的自动分类分析，具有更高的灵敏度。反过来，如果专业知识有限，观察者依赖性可能是一个不利因素。然而，Eckert等[40]证明使用SPM支持的非专家视觉分析比专家视觉分析法表现更好(92%与85%)；而在Tripathi等[71]的研究中2名专家基于SPM阅读准确性为91%，没有基于SPM阅读准确性为92%。由于NeuroSTAT/3D-SSP软件分析不包含纹状体，非专家进行视觉分析读片时，SPM可能是更优选择。目前基于疾病特异性网络表达的自动化方法的应用在不确定性PD病例中有所局限，在2项研究中分别占14%和19%[42,73]。这个问题似乎限制了早期APSs诊断的灵敏度[73]，如果病例中有严重结构异常或替代诊断的患者，这个问题也可能变得更加明显。
除了多类相关向量机分析[74]外，PET诊断APSs亚群MSA、PSP和CBD的特异性通常超过90%(如确认试验所要求的)，MSA、PSP和CBD的灵敏度分别为77%～96%、74%～100%和75%～91%[35,40,41,42,70,71,73]。这些亚组分类对于今后疾病或病理特异性治疗试验中患者的入组筛选具有重要的意义。然而，考虑到PSP和CBD在临床和影像学诊断上的模糊性，使用PSP/CBD的tau蛋白病联合诊断更为合适，其灵敏度和特异性分别达到87%和100%[35]。
一项最新研究探讨了18F-FDG PET在评估PD预后中的价值[32]，在长达6年的随访(中位生存时间：PD，未达到；APSs，PET检查后4.1年)，PET所产生的总体生存风险分层至少与PET显像后1年的临床诊断提供的风险分层一样好(PET提供的PD相关的年龄校正危险比：PSP/CBD为5.2，MSA为5.6；临床诊断提供的PD相关的年龄校正危险比：PSP/CBD为4.5, MSA不显著)。该研究首次强调了18F-FDG PET的预后相关性，这不仅对患者而且对其亲属和护理人员也特别重要。
1．PD中的认知障碍。根据前面给出的定义，PD认知功能损害的出现通常晚于运动症状[8]，PDD的诊断和PD-MCI的诊断都建立在PD诊断之上[75,76]。认知功能障碍在PD患者中是常见的，在所有患者中，高达80%的患者一段时间后发展为痴呆[77,78]。PD-MCI作为PDD的前驱期(与PDD日常生活活动受损相比，其活动独立)，在非痴呆PD患者中很常见(横断面发病率为27%[79])。在以人群为基础的研究中，20%的PD患者有PD-MCI，另外20%患者在5年研究期间发展为PD-MCI。PD-MCI是PDD的主要危险因素，年转化率为13%[79]，与无PD的MCI到阿尔茨海默痴呆的转化率相似[80]。然而，仍有25% PD-MCI患者在这项研究中也恢复到正常认知(超过5年)[79]。
路易相关病理的空间分布特点导致了患者认知功能障碍的类型，PD中最常见的认知损害是执行功能、视觉空间功能、注意功能和记忆功能[76,81]。PD-MCI的诊断需要客观认知损害，至少一定程度全脑认知能力的损害(1级)[76]。然而，疾病的进一步确诊和灵敏度需要通过至少2项神经心理学测试，对上述4个认知领域加上语言领域(2级)中的每一项进行测试[76]。尽管目前PD-MCI的诊断标准是在一系列认知领域进行神经心理学测试，但是进行视觉空间能力或语义流畅性方面的测试可能更加有效，因为有证据显示PD中会出现双重认知综合征，即额叶纹状体综合征和后部皮质综合征[82,83]。这些综合征可能是独立的，但通常同时出现。与额纹状体综合征相关的认知缺陷通常涉及语义流畅性和其他执行功能，如灵活性或计划能力。相比之下，图形绘制、语义语言流畅性或情景记忆，都与后皮质综合征有关。重要的是，痴呆的发生风险与额纹状体综合征无关，但与后皮质综合征相关[83]，从而具有特殊的预后价值。尽管多巴胺能递质系统的紊乱(来自黑质致密部的变性)可能是额纹状体综合征的基础，但胆碱能传递的改变(来自梅纳特基底核的变性)主要与后部皮质综合征有关[81]。与此相一致，最近的一项Meta分析证明了乙酰胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐、利斯的明)在治疗PDD/DLB中的认知(和精神)症状的有效性[84]。
鉴于PD认知障碍较高的发病率和临床重要性，可前瞻性预测其发生、发展的生物标志物变得十分必要。
2．PD认知功能障碍的18F-FDG PET显像。皮质代谢的减低，特别是后颞顶和枕区的低代谢，常常发生在非痴呆的PD患者中(图1，图2)。这些变化经常与PDD和DLB中的变化相匹配，从而引出了这一变化能否有效预测PD认知衰退的问题。
PDD和DLB的代谢特点均表现为广泛的额、颞、顶叶低代谢，此外还有枕叶低代谢，这些特点可鉴别PDD/DLB与阿尔茨海默痴呆[85,86]。反过来，PDD和DLB之间的代谢几乎没有差异[87]。皮质和皮质下区域广泛参与路易体疾病也被一些研究证实，这些研究表明从PD到PDD，简易精神状态量表检查结果与外侧顶叶、枕叶、颞叶和额叶联合皮质、前扣带回、楔前叶和尾状核区域葡萄糖代谢之间存在广泛的正相关[88,89]。
因此，应用空间协方差分析，即使在非认知功能障碍PD患者中也能足够灵敏地建立PD认知功能相关模式。该模式的特征是头侧辅助运动区、背侧运动前区、前额皮质、前额叶皮质、顶叶皮质的代谢性减少，小脑蚓部和齿状核的代谢性增加[90]。研究发现，PD相关的认知模式在不同机构和患者群体中具有较好的可重复性(存在较小的差异，如尾状核和前扣带回，可能源于不同的测试)，且均与执行和记忆表现相关，与认知未受损的PD患者相比，PD-MCI表达值明显增高[90,91,92]。尽管与PD相关模式存在空间重叠，但PD相关认知模式与PD相关模式是正交的，与运动障碍的严重程度无关[90,93]。PD相关认知模式的表达值与PD患者尾状核黑纹状体多巴胺能障碍有明显相关性[64,94]，且在非痴呆PD患者中与左旋多巴诱导的言语学习改善有关[95]。因此，评估PD相关认知模式的表达可能是客观监测PD认知功能障碍的有价值的工具。鉴于后部皮质综合征的特殊预后价值，未来需要探讨PD相关认知模式对PD-MCI认知功能下降的预测价值。
近年来，几项纵向临床研究探索了PD认知功能的下降与局部代谢的关系。在一项开创性的工作中，Bohnen等[96]发现后扣带回、枕叶皮质(Brodmann区域18/19)和尾状核的低代谢可有效预示PD向PDD的转化过程。在认知功能正常的PD患者中也观察到初级视皮质(Brodmann区域17)的代谢减低。一项针对转化患者的2年PET随访研究发现联合皮质、后扣带回、海马和丘脑等脑区的代谢下降广泛存在。随后对非痴呆PD患者的研究证实了这些结果，表明在基线时楔前叶、外侧后颞顶叶和枕叶区的低代谢预测了随后3年的认知功能下降[97,98,99]。这些发现与早期的横断面研究相一致[87,100]。
PD-MCI患者的PET研究支持PD-MCI是PDD的前驱阶段的观点，特别是在那些后部皮质低代谢的患者中。与健康对照组以及小范围扩展到不伴有MCI的PD患者相比，MCI-PD患者的颞顶、枕叶、前额和额叶代谢减低[88,91,98,101,102]。这些变化在多域比单域MCI[91,102]更加明显。利用目前PD-MCI诊断标准的最新研究表明，PD-MCI的整体代谢模式逐渐从认知正常PD患者中顶叶、枕叶(有时是额叶)等较小区域低代谢发展到PD-MCI中更广泛的顶叶、枕叶、额叶和后颞叶簇(较小程度)低代谢，最后在PDD中逐渐发展到广泛的顶叶、枕叶、额叶和颞叶低代谢[88,98,103]。有趣的是，18F-FDG PET的低代谢发生于MRI上的萎缩性变化之前[103]。在PD、PD-MCI或PDD患者组的比较研究中发现，局部葡萄糖代谢与后颞部、顶部区域的记忆和视觉空间功能以及额部区域的注意、执行和语言功能相关[88,98]。另外几项临床观察支持顶枕叶皮质的代谢越低预示着疾病预后越差。例如，一项最新的纵向研究表明，幻视和嗅觉减退与PD(伴或不伴MCI)中明显的颞顶叶和枕叶低代谢相关，与PD的转换增加有关[104,105]。同样，患有快速眼动睡眠行为障碍的PD患者的认知能力较低，有更高的MCI相似性，后皮质低代谢的可能性也高于不伴有这种障碍的PD患者[106]。最后，上述长期随访研究发现，后部皮质低代谢患者的死亡率是非此模式PD患者的2倍[32]。
上述这些都提示核医学工作者需意识到大脑顶枕叶皮质低代谢的重要性。虽然目前将顶枕叶皮质低代谢作为PD认知功能下降的预测因子可能为时过早，但此发现值得更深入的研究以及特定状况下的特殊考虑[如在对PD-MCI患者进行咨询或进行有创性治疗(如深部脑刺激)之前]。
18F-FDG PET显像可以准确区分PD和APSs，这对疾病的治疗和预后至关重要。此外，18F-FDG PET显像提供了对APSs亚型MSA、PSP和CBD高度特异性的鉴别诊断。然而，鉴于临床诊断作为参考标准的准确性有限，未来需要进行尸检验证诊断显像模式，特别是在tau蛋白病中。
目前18F-FDG PET研究有力地支持了PD-MCI代表PDD前驱期的概念。这些研究强调了非痴呆PD患者后部皮质低代谢不仅是一种有用的诊断性附带现象，而且是一种预后不良的标志。未来的前瞻性研究还需要进一步证实18F-FDG PET显像在预后评估中的价值。
