成功完成该项活动后，参与者应能够判断转移性分化型甲状腺癌(DTC)患者的预后；根据肿瘤特点和患者一般情况确定恰当的治疗方案；了解放射性碘治疗、酪氨酸激酶治疗和转移性DTC再分化治疗的基础知识。
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在美国，甲状腺癌(thyroid cancer, TC)是女性第五大常见癌症；2015年，包括男性和女性在内总共有5.7万例新发病例[1]。在过去的几十年中，世界范围内分化型甲状腺癌(differentiated TC, DTC)发病率的上升主要归因于影像诊断方法尤其是超声检查使用的增加。然而，最近公布的疾病监测、流行病学和结局(Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER)登记处的数据清楚地表明，不仅体积小的TC发病率在增加，较大肿瘤的发病率也在增加[2] 。因此，筛查效应不可能是发病率上升的唯一原因。此外，TC的治疗在过去几十年中得到了改善，但Lim等[2]观察到疾病特异性死亡率出现增长，这有点令人惊讶。因此，深刻理解该疾病，尤其是晚期肿瘤的特征，显得尤为重要，因为这些肿瘤通常需要使用多种成像和治疗方式进行多学科管理。从对放射性碘具有高亲和力和低死亡率的惰性肿瘤到对放射性碘摄取功能差或无摄取的具有侵袭性行为的低分化肿瘤，DTC表现出了广泛的临床生物学行为。
在本篇继续教育文章中，笔者主要描述可用于转移性DTC患者的治疗方式。
约10%的DTC患者在发现时就存在远处转移或在随访期间发展为远处转移。肺、骨是常见的转移部位[3]。在出现远处转移的患者中，不到5%的患者有肝、脑和皮肤等其他器官的受累。一些寡转移患者仍然可以通过局部治疗[手术或射频(冷冻)消融]获得治愈；在其他情况下，系统治疗可能因为局部治疗而被推迟应用[4,5] 。
一般来说，在转移性DTC中，放射性碘摄取的程度对预后起着至关重要的作用[6]。依据不同的组织学亚型(乳头状、滤泡状或低分化)，DTC对放射性碘的摄取程度也不同。放射性碘治疗无疑是转移性DTC最有效的治疗方法，其不良反应也较少(表1)。如果肿瘤病灶摄取放射性碘，那么这种治疗方式可能是治愈性的。肿瘤有放射性碘摄取的患者被诊断为转移性疾病后的10年总生存率为56%，15年总生存率为45%，20年总生存率为40%，而无碘摄取的患者的10年总生存率为10%，15年总生存率为6%[6]。如果转移病灶可以通过放射性碘治疗获得完全治愈，则总的10年生存率为92%，而有残存病灶的患者10年生存率仅为29%。
索拉非尼和仑伐替尼的剂量和不良反应
索拉非尼和仑伐替尼的剂量和不良反应
| 参数 | 索拉非尼 | 仑伐替尼 |
|---|---|---|
| 剂量 | 2×400 mg口服 | 1×24 mg口服 |
| 最高(3＋4)级别毒性 | 手足综合征，20.3% | 高血压，41.8% |
| 高血压，9.7% | 蛋白尿，10% | |
| 腹泻，5.8% | 腹泻，8.0% | |
| 疲劳，5.8% | 体质量下降，9.6% | |
| 体质量下降，5.8% | 疲劳，4.6% | |
| 剂量修改 | 78% | |
| 终止 | 19% | 14% |
| 减量 | 64% | 68% |
| 暂停 | 66% | 82% |
此外，促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone, TSH)抑制治疗(TSH<0.1 mU/L)可延迟或者减缓转移性DTC的进展；与没有行TSH抑制的患者相比，应用TSH抑制治疗的患者总体生存率提高[7]。
除了组织学外，各种生物标志物，如高18F-脱氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose, FDG)亲和力，也与DTC侵袭性的增加有关[8]。在过去的10年中，人们已经深刻地理解了DTC的发生机制，特别是B-Raf原癌基因丝/苏氨酸蛋白激酶(B-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase, BRAF)V600E与端粒酶反转录酶(telomerase reverse transcriptase, TERT)启动子的突变被认为导致了肿瘤侵袭性增加，放射性碘摄取减少或缺乏，以及总体生存率降低[9,10,11]。
最近已经有注册的可用于治疗晚期、进展性疾病的新的靶向药物。此外，新的再分化治疗方法及其他实验性方法也获得了成功的评价。
总体而言，可用于DTC患者的治疗方法主要有TSH抑制治疗、放射性碘治疗、局部和辅助治疗、系统性靶向治疗、再分化和其他新的治疗方法。
在有远处转移的患者中，TSH抑制疗法已被证明可以延长患者的无进展生存期[7,12]。然而，长期抑制TSH可能会增加心律失常的发生率或严重程度，并降低骨密度[13,14]。目前尚没有研究显示抑制TSH至无法检测的水平可进一步改善患者的临床结果，所以应当调整左甲状腺素的服用剂量以获得0.1 mU/L或稍低的TSH值[15]。
尽管放射性碘治疗已经应用了70多年，但大多数数据来自于相对较小的回顾性队列研究，没有在不同治疗策略之间进行随机化。因此，许多问题并不完全清楚，处理方法差异也很大[16]。
与正常甲状腺相比，DTC中碘的摄取和代谢都有不同程度的降低，但可以通过提高TSH水平来刺激碘摄取[17]。强有力的证据表明，对于高危患者，手术后高剂量的放射性碘治疗可以提高疾病特异性存活率和无病存活率[7,18]。伴有体积较小且高碘摄取远处转移灶的患者甚至可以通过131I治愈，特别是存在乳头状TC弥漫性微小结节性肺转移的青少年和年轻患者。对有较大的远处转移性病灶患者更难达到治愈，但常可以通过多次大剂量放射性碘治疗获得良好而持久的部分缓解[6]。完全缓解和良好预后与年龄较小、组织学分化良好、有限的肿瘤大小和转移范围以及131I高摄取有关。
在影像学上完全缓解的患者中，非刺激性甲状腺球蛋白水平在大约50%的病例中仍然可检测到。许多情况下，甲状腺球蛋白水平低且稳定，甚至在没有进一步治疗的情况下也会下降[19]。在一项纳入124例经131I治疗远处转移获得完全(形态学)缓解的患者的研究中，平均随访8年后只有7例患者复发[6]。
在大多数医学中心，放射性碘治疗是以固定剂量进行的。在有广泛远处转移的情况下，通常应用3.7～7.4 GBq的131I经验剂量。尚没有研究直接比较在第1次放射性碘治疗DTC远处转移时使用3.7、5.5和7.4 GBq所取得的效果。然而，符合逻辑的是，到达转移性病灶的剂量越高，预期的生物学效应就越明显。亚致死剂量可能导致更多放射性碘抵抗的肿瘤细胞克隆存活，并降低后续治疗效果。固定剂量放射性碘治疗的频率和时间间隔仍然是可变的，一些医学中心只要在治疗后扫描发现转移灶有可见的碘摄取，就继续进行放射性碘治疗，但目前尚缺乏继续使用放射性碘能够改善预后的证据。一项剂量学研究报道，在4次或4次以上的3.7～7.4 GBq 131I治疗后，病灶剂量几乎不可能超过20 Gy[20]。另一项研究表明，在131I的累积活度到达22 GBq之后，无法获得完全缓解[6]。
经验性固定剂量不考虑个体间或个体自身放射性碘摄取的可变性，这种可变性可以通过治疗前和治疗期间剂量学测量来评估。在这种情况下有2点很重要：病灶剂量和最大安全剂量(maximum safe dose, MSD)。放射性碘治疗转移灶的效果取决于病灶获得的有效剂量(以Gy为单位)及其对电离辐射的敏感性。淋巴结和肺转移灶接受超过80～100 Gy的剂量可能实现完全缓解；剂量达到20～80 Gy的病灶可能会获得部分缓解；而剂量小于20 Gy的病灶可能不会获得缓解[21,22,23]。关于安全性，不应该超过具有剂量限值的器官(主要是骨髓)所能耐受的最大剂量。血液和骨髓的MSD估计约为2 Gy。此前已发布了血液辐射剂量测定的标准操作流程(在几个时间点分别测量血液样本和全身的活度)[24]。研究结果表明，在一亚组患者，尤其是老年患者中，3.7～7.4 GBq 131I的固定剂量可能会超过MSD[25,26]。然而，在大多数患者中MSD大于7.4 GBq[26]，因此，在合适的患者中，大剂量131I应作为单次治疗(而不是分次治疗)。有数据显示，先前接受过多次治疗并对常规固定剂量治疗有抵抗的患者(平均累积剂量31 GBq)，对MSD治疗反应良好，有15%完全缓解，32%部分缓解和40%疾病稳定[26]。表2总结了放射性碘治疗最常见的不良反应[27]。
接受放射性碘治疗的患者可能出现的不良反应及其治疗
接受放射性碘治疗的患者可能出现的不良反应及其治疗
| 不良反应 | 发病率 | 治疗 |
|---|---|---|
| 恶心(通常无呕吐) | 约30%的患者出现；发病率与131I活度有关 | 自限性：几天内可恢复；止吐药物减轻症状 |
| 颈部触痛/甲状腺炎 | 少见于小的残留灶病例 | 自限性：只有在残留病灶较大的情况下对症治疗 |
| 唾液炎/唾液腺功能障碍 | 在大多数患者中出现；治疗后6～12个月出现，但通常只有在高累积活度后才会导致慢性症状[30] | 尽管存在数据冲突，但酸液和甜食可能会降低发生率；上述措施不应在131I给药后的前24 h内使用[31,32] |
| 骨髓功能障碍 | 血小板和白细胞暂时性减少，25%的患者(尤其是老年人)在治疗后4～6周达到最低值 | 通常在几周内自然恢复；在高累积活度(特别是老年)患者中可以观察到慢性骨髓功能抑制 |
| 性腺功能障碍 | 30%的男性出现，暂时性少精子症伴卵泡刺激素(FSH)升高[33] | 单次给药后，通常(但并非总是)是可逆的；在多次治疗后可能不可逆；可以提供精子预存 |
RAIR是指131I治疗不再有效，而临床不得不考虑中止该疗法的疾病状态。这是评估转移性DTC患者的一个重要标志。然而，RAIR TC的定义有些模糊。目前，有一种或几种RAIR肿瘤表现的患者被认为是131I难治性的。另一个标准是，在短时间内，即放射性碘治疗后6或12个月内，断层显像发现病变进展；无论放射性碘的亲和力如何。此外，累积活度为22.2 GBq的放射性碘治疗后病变进展或PET上显示18F-FDG高摄取病变的患者也被认为是RAIR患者[28]。这些定义的一个缺点是缺乏对靶病变131I摄取量的了解。最近发表在这本杂志上的一篇综述讨论了对这些患者进行剂量测定的方法及应用[29]。
只要病情稳定或进展缓慢，肿瘤负荷低，患者就可以不需要治疗也能保持良好的生活质量。如果疾病进展迅速(主要通过甲状腺球蛋白倍增时间小于1年或影像学上肿瘤体积显著增加来反映)或有症状且局部治疗无法处理，则需要选择其他治疗方法，如用酪氨酸激酶(tyrosine kinases, TKIs)靶向治疗或实验性的再分化治疗。再分化治疗将在稍后讨论。
对不同器官的转移可选择不同的局部治疗方式，如手术、放疗、热/乙醇消融或冷冻消融和栓塞等。然而，在大多数有远处转移的DTC患者中，这些治疗方法都是姑息性的。此外，关于这些治疗方法的数据仍非常少，而且也没有任何治疗方法显示对转移性DTC患者的生存有利。
局部治疗可以治愈寡转移性RAIR病灶，但是应进行彻底的肿瘤分期，分期方法最好包括18F-FDG PET/CT检查，以排除更广泛的远处转移。
在姑息性治疗中，局部干预应局限于处理先发病变，即单个快速进行性转移的病灶；或控制有肿瘤相关并发症风险的部位，如颈部，特别是靠近脆弱结构如血管、食道和气管等的区域。
外照射治疗是治疗骨转移和颈部病灶的有效方法[30]。尤其在颈部淋巴结清扫术后出现多发复发或弥漫性结外生长时，应考虑颈部外照射治疗。
肺转移很少导致器官功能的丧失，并且肺部转移灶通常对放射性碘治疗反应良好；因此，除了组织学检查外，通常不需要进行局部干预。
无论脑转移瘤是否有高的放射性碘摄取，都应该进行手术切除或外照射治疗[31]。
在辅助治疗方面，尽管数据有限，但对骨转移患者应考虑抗骨吸收治疗[32]。此外，根据美国甲状腺学会现行指南，绝经前后有骨质流失风险的妇女应考虑使用钙补充剂、维生素D和其他骨增强剂进行辅助治疗[31]。
在过去的10年里，人们对甲状腺癌特别是DTC中信号通路的改变有了很多的认识[33,34]。在过去的几年中，已经开发出靶向多个TKIs的新抑制剂。新药物的选择见表3。
TKIS不同靶点的药物抑制浓度(IC50)
TKIS不同靶点的药物抑制浓度(IC50)
| 药物 | VEGFR1 | VEGFR2 | VEGFR3 | BRAF | RET | PDGFRβ | EGFR | c-KIT | 参考文献 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 索拉非尼 | 90 | 20 | 22 | 47 | 57 | 68 | [43] | ||
| 仑伐替尼 | 22 | 4.0 | 5.2 | 39 | 6 500 | 5.2 | [44] | ||
| 凡德他尼 | 1 600 | 40 | 110 | 130 | 500 | [36,45] | |||
| 卡巴坦尼 | 0.035 | 4 | 234 | [46] | |||||
| 帕唑帕尼 | 10 | 30 | 47 | 2 800 | 84 | 74 | [47] | ||
| 舒尼替尼 | 2 | 4～9 | 17 | 41～100 | 2 | 1～10 | [36,48,49] |
注：BRAF＝B-Raf原癌基因丝/苏氨酸蛋白激酶，c-KIT＝肥大细胞/干细胞生长因子受体，EGFR＝表皮生长因子受体，PDGFR＝血小板衍生生长因子受体，RET＝转染期间重排，TKIs＝酪氨酸激酶，VEGFR＝血管内皮生长因子受体；较低的IC50值表明抑制作用更强
多个应用TKIs对RAIR晚期DTC进行治疗的Ⅱ、Ⅲ期临床试验已经进行。Ⅲ期临床试验的结果见表4。
用于DTC治疗的药物Ⅲ期临床试验结果
在世界范围内对417例进展性DTC患者进行了索拉非尼治疗研究；使用实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)1.0评估其有效率，治疗组为12%，而安慰剂为0.5%[35]。索拉非尼治疗使无进展生存期从5个月延长到11个月。没有观察到该药对总生存率的显著益处，这至少部分归因于相当一部分患者在病情进展后才接受开放标签药物治疗。由于毒性的原因，需要对78%的患者进行药物剂量的调整。2013年10月，美国食品和药物管理局批准该药物可用于治疗局部复发或转移性且进展的RAIR DTC。
最近发表了使用仑伐替尼治疗晚期DTC的Ⅲ期临床试验数据[36]。使用RECIST 1.1评价，治疗组的总有效率为65%，安慰剂组为2%，2组中位无进展生存期分别为18和4个月。此外，在这项试验中，由于患者病情进展后才改用开放标签药物，也未能观察到2组总生率差异有统计学意义。然而，在亚组分析中，与安慰剂组相比，治疗组中65岁或65岁以上患者的总生存率有所改善[35]。1例仑伐替尼的治疗效果示例如图1。由于毒性的原因，对82%的患者必须改变给药方式。2015年2月，该药物在美国被批准用于治疗局部复发或转移性的进展性RAIR DTC患者。目前，仑伐替尼治疗RAIR DTC患者的Ⅱ期临床试验正在进行，以评估每天18 mg的口服起始剂量能否在改善毒性作用的同时获得与常规24 mg起始剂量相当的疗效。
1．晚期TC患者TKIs治疗的实践。TKIs全身治疗是一种纯粹的姑息性治疗，可使肿瘤缩小或延长患者的无进展生存期。如果处理不当，药物毒性可能严重损害患者生活质量。首先，确定患者是否确实需要全身性治疗很重要。对于局部进展性TC患者，应首选局部治疗，如放疗或姑息性手术，因为它们具有较少的不良反应。2种获批的TKIs药物的标签相似，这些药物只能用于晚期和进展性RAIR患者。
在开始治疗前对患者进行教育具有重要作用，因为通过预防措施，如手部护理、足部护理或适当治疗既往存在的高血压，可以降低TKIs最常见毒性事件的概率和严重程度。此外，还应考虑采用一般的对症支持手段来维持患者的生活质量[37]。
一般来说，建议通过跨学科肿瘤委员会讨论所有存在TKIs潜在指征的DTC病例，并由专业的中心执行或监督TKIs的系统治疗。
2．TKIs治疗期间。因为需要通过持续给药来控制肿瘤，所以必须适当处理在TKIs治疗过程中经常出现的不良反应，以保持患者生活质量[37]。许多不良反应，如腹泻、高血压、疲劳、体质量减轻和手足皮肤反应，在其他抗肿瘤药物和其他癌症中也能观察到，且治疗方法相同。特别是对于早就被批准用于治疗其他恶性肿瘤的索拉非尼，已有相当多的不良反应处理措施[37,38,39]。最近发表了一篇关于仑伐替尼疗法管理的综述文章[40]。然而，不良反应的发生率和类型以及需要改变剂量或停止治疗的患者的百分比在不同TKIs间存在差异(表2)。众所周知，TKIs治疗会导致TSH水平升高，所以在治疗时应每4周监测1次TSH水平。
根据临床情况，每3～6个月必须定期进行肿瘤再分期。由于许多需要TKIs治疗的DTC具有干扰甲状腺球蛋白测定的抗体或者肿瘤分化差，通过甲状腺球蛋白水平评估疗效通常不充分，因此除甲状腺球蛋白外，影像学评估也发挥着重要作用。关于晚期DTC治疗的更多细节可以参考当前的美国甲状腺学会指南[31]。
3．暂停、停止或更换TKIs疗法。由于不良反应和剂量调整在TKIs治疗中很常见，目前对于在TKIs治疗中肿瘤继续进展应当如何处理还没有明确建议。常规来说，如果全身病灶广泛进展，或者根据肿瘤的进展表现推测会出现局部治疗无法控制的并发症时，则应停止治疗，并可能需要改变治疗方法。在最初的良好反应之后，如何处理缓慢、普遍的进展以及缓慢、局部的进展仍然是一个未知数。来自其他实体肿瘤的数据表明，根据RECIST评估的肿瘤进展并不一定就伴随着与临床相关的进展，因为如果大多数病变在全身治疗期间是稳定的，患者仍有可能受益[41]。
针对DTC发表的数据表明，对第1种TKIs治疗产生抗药性的肿瘤可能对第2种TKIs治疗产生反应[42,43,44]。此外，仑伐替尼Ⅲ期临床试验的数据表明了该药物作为二线治疗的有效性[36]。
历史上恢复放射性碘高摄取的实验方法产生了令人失望的结果[45,46,47]。近年来，因为有令人信服的临床前研究结果，靶向丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)信号通路的治疗方式作为RAIR TC患者的一种有效治疗选择逐渐成为人们关注的焦点[48,49]。
1．MAPK通路在DTC失分化中的作用。随着人们对促进RAIR发展的潜在机制的理解增加，以及支持这种转换的目标驱动因素的确定，治疗概念也发生了改变[34,50]。BRAFV600E突变是甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)中最常见的基因改变，其不仅使肿瘤表现出更具攻击性的临床行为，而且是通过抑制与碘摄取、代谢相关的关键基因使PTC发展为RAIR的主要驱动因素[51,52]。此外，大鼠肉瘤型鸟苷酶家族(rat sarcoma type GTPase family, RAS)突变在大约10%～20%的PTC和40%～50%的FTC中被发现，这些突变也负责抑制这些基因从而导致去分化[53]。
2．抑制MAPK可恢复RAIR DTC中钠/碘转运体的表达。临床前研究表明，抑制MAPK使先前RAIR-DTC中钠/碘转运体的表达得到恢复[48,49]。MAPK信号的抑制可以在药理学上通过抑制BRAF或BRAF下游实现。Chakravarty等[48]以及Nagarajah等[49]在体外和体内的TC模型中证明，抑制MAPK信号通路导致碘代谢相关基因的上调，使这些肿瘤对放射性碘治疗变得敏感。
3．临床研究。迄今已发表2项关于抑制MAPK信号对RAIR TC患者再分化作用的前瞻性研究。
Ho等[54]将20例患者纳入RAIR疾病的前瞻性研究，在MAPK选择性抑制剂塞来替尼治疗前和治疗4周后进行124I PET显像和剂量测定。在20例患者中，有12例(60%)在塞来替尼治疗后有新的124I摄取或摄取增加。8例(40%)患者的第2次124I PET显像预测病灶的吸收剂量至少为20 Gy，这些患者继续服用塞来替尼并接受131I治疗。所有5例NRAS突变患者也接受131I治疗；相比之下，在9例BRAFV600E突变的患者中，仅有1例在接受塞来替尼治疗后124I摄取增加，为后续的131I治疗打下了基础；在第2次124I PET显像中，3例ret原癌基因(ret proro-oncogene, RET)/PTC患者中的2例和3例野生型患者中的1例表现出更多的碘摄取，每个基因型中有1例继续接受131I治疗。RECIST评估发现所有8例接受131I治疗的患者均出现肿瘤体积减小；其中有5例为部分反应，3例为病情稳定。放射性碘治疗后甲状腺球蛋白也显著降低。所有可评价的患者均完成了整个疗程，没有剂量减少或延迟。这些数据表明抑制MAPK通路可以临床逆转BRAFV600E肿瘤的放射性碘抵抗，但也表明MAPK抑制剂可能不是抑制该通路和提高BRAFV600E肿瘤碘亲和力的最有效途径。
在另一项研究中，Rothenberg等[55]纳入10例RAIR BRAFV600E患者。患者口服选择性BRAF抑制剂达布非尼150 mg, 2次/d，疗程25 d。10例患者中有6例(60%)在达布非尼治疗期间出现新的放射性碘摄取，并行固定剂量5.5 GBq 131I治疗。放射性碘治疗后6个月，2例患者出现进展，4例病情稳定。值得注意的是，3例在达布非尼治疗后没有出现新的放射性碘摄取增加的患者病情也稳定。甲状腺球蛋白测定值差异无统计学意义。
总之，上述2项研究都表明，抑制MAPK信号通路的药理作用为RAIR TC患者提供了一种新的治疗选择。然而，这2项研究的设计都需要被批判性地分析，以优化未来研究的治疗方案。例如，临床前实验表明RAIR TC中的钠/碘转运体上调具有时间敏感性[49]，而在这2项临床研究中，患者约在5～6周后进行放射性碘治疗，在此时间窗内钠/碘转运体的表达减少，可能会降低放射性碘的治疗效果。被纳入Ho等[54]的研究的患者4周后接受基于PET显像的124I剂量测定，放射性碘摄取阳性的患者还接受了基于131I显像的剂量测定，这时"顿抑"效应可能降低131I的治疗效果。Rothenberg等[55]未进行剂量测定，使用标准活度为5.5 GBq的131I治疗。鉴于TC伴转移灶摄碘的患者通常都要接受7.4 GBq或更大剂量的131I治疗，5.5 GBq这一剂量可能并不足以有效治疗这些患者。特别是Ho等已证实对于再分化的患者，应考虑使用更大剂量的131I。
4．不良反应。在前述2项研究中，塞来替尼或达布非尼产生的毒性为1级或2级，并且与更大规模的研究报告的不良事件一致。尽管小分子抑制剂治疗也产生不良反应，但由于RAIR患者的治疗时间较短，发生严重不良反应的可能性较小。
5．再分化治疗在RAIR TC中的应用。迄今为止，使用MAPK抑制剂进行再分化治疗仍是一种实验性方法。因此，目前还没有关于最佳时间窗或选择合适患者的普遍性建议。在欧洲的一些中心，低肿瘤负荷和无肿瘤相关症状的患者如果不考虑接受TKIs治疗，则被认为有资格接受MAPK抑制剂再分化治疗。然而，在疾病进展状态下对TKIs治疗无反应或因不良反应而不得不停止TKIs治疗的患者，可以接受MAPK抑制剂再分化治疗并随后进行放射性碘治疗以减缓或稳定肿瘤进展。由于治疗周期较短，且MAPK抑制剂治疗无严重不良反应，这种疗法相对低危。
除了以上讨论的治疗方法外，还有一些关于在RAIR TC患者中应用其他受体[例如生长抑素受体或前列腺特异性膜抗原(prostate-specific membrane antigen, PSMA)]靶向治疗的报道。在少数关于68Ga-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N′，N″，N-四乙酸-苯丙氨酸1-酪氨酸3-奥曲肽(1，4，7，10-tetraazacyclododecane-N，N′，N″，N-tetraacetic acid -Phe1-Tyr3-octreotide, DOTATOC) PET/CT显像检测生长抑素受体表达的研究中，只有1项提供了90Y-DOTATOC的治疗数据[56,57,58]。
PSMA被确定为进展性RAIR TC患者的另一个可能靶点；然而，只有少数研究和病例报告表明68Ga-PSMA配体PET/CT显像表现为PSMA表达增加，并且尚无治疗数据可用[59,60]。因此，177Lu-PSMA配体作为一种治疗选择还需进一步阐明。
一旦肿瘤对放射性碘治疗没有反应，晚期甲状腺癌的治疗就变得具有挑战性。目前，有2个已注册的TKIs用于这些患者的治疗；然而，考虑到有效率和不良反应，大多数中心大多将这些TKIs应用于有症状的患者。再分化治疗为这些患者提供了一种有前景的治疗方法，但目前还是一种实验性的方法，还需要进一步的研究。
