骨转移常继发于多种恶性肿瘤，尤其是在乳腺癌和前列腺癌中更为常见，由此导致了骨转移瘤的高患病率和对医疗资源的占用。同常规显像相比，SPECT/CT、PET/CT和全身MRI弥散加权成像等分子影像技术提高了骨病变分期的准确性，同时增加了早期制定个体化治疗的可行性。随着几种有效的骨转移瘤治疗方法的应用，准确检出骨转移瘤及监测其治疗后反应变得更为重要。X线、CT、MRI和骨显像等常规影像技术在特定临床时期内对骨转移治疗反应监测的灵敏度和特异性欠佳。有研究表明，包括全身MRI在内的分子影像或融合影像技术可以更早期更准确地预测转移性骨病灶对治疗是否产生反应，但目前尚未常规应用于临床。该文总结了包括SPECT/CT、PET/CT和全身MRI在内的新型分子影像方法在骨转移诊断和治疗监测中的作用。与常规影像检查相比，上述显像模式可以提高对肿瘤骨转移的分期和治疗后反应评价的准确性，同时还可以量化与骨微环境和肿瘤细胞相关的生物学过程。因这些检查方法提升了骨转移检出和治疗后反应评价的效能，其已经开始在一些中心得到了临床应用，同时也为临床试验中对骨转移治疗反应的评价提供了更好的思路。
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多数肿瘤的骨转移可导致骨相关事件(病理性骨折和脊髓压迫)的风险增加，此时可能需要放疗或手术治疗来缓解疼痛或预防骨折发生。骨转移的发病率也可能与骨髓抑制和高钙血症有关。骨转移瘤在晚期乳腺癌和前列腺癌患者中的发病率分别为65%~90%和65%~75%[1]。有证据表明，骨转移患者比内脏转移患者具有更高的生存率，并且寡转移患者的预后更佳，这意味着早期诊断会影响患者的预后。分子融合影像技术的应用提高了骨转移瘤检出的灵敏度，但不同类型肿瘤所对应的最佳检测模式仍值得商榷。
转移性前列腺癌和乳腺癌的几种新型治疗方式的应用，伴生了在正确的疾病管理策略基础上做出更个体化和细致决策的需求，而更早发现肿瘤骨转移以减少骨相关事件也变得尤为重要。目前对寡转移的治疗有以治愈为目的的趋势，这更加依赖于高灵敏度诊断方法[2]。尽管全身治疗方案在不断完善，但患者治疗后的反应率通常低于50%。因此，应尽早识别出对当前治疗无反应的患者，以及时过渡到二线治疗，同时避免无效治疗给患者带来的潜在毒性，并优化医疗费用管理[3,4]，这对于转移性乳腺癌和前列腺癌患者尤为重要。
影像学检查，尤其是分子影像学检查，在骨转移的早期检出和治疗反应监测中发挥着日益重要的作用(表1)[5,6]。
骨转移显像的放射性药物及其临床应用
骨转移显像的放射性药物及其临床应用
| 药物 | 作用途径 | 常规注射剂量(MBq) | 注射后显像时间 | 临床应用 | 参考文献 |
|---|---|---|---|---|---|
| 99Tcm-MDP | 骨 | 600~1 110 | 2~5 h | 分期、再分期、反应评价 | 5，6，8，9，16，18，23，24，25，26 |
| 18F-fluoride | 骨 | 185~370 | 30~120 min | 分期、反应评价、预后判断 | 6，14，16，18，27，28，29，30，31，32，33，34，35，37，45，50 |
| 18F-FDG | 肿瘤 | 370~740 | 45~90 min | 分期、再分期、反应评价、预后判断 | 5，6，14，18，31，38，39，40，41，42，43，44，45，47 |
| 11C-胆碱 | 肿瘤 | 370~740 | 2~5 min | 分期、再分期、反应评价 | 48，50，51，54，69 |
| 18F-胆碱 | 肿瘤 | 370 | 60 min | 分期、再分期、反应评价 | 49，50，52，53，55，56 |
| 18F-fluciclovine | 肿瘤 | 370 | 3~5 min | 再分期 | 21 |
| 68Ga-PSMA | 肿瘤 | 100~200 | 50~100 min | 分期、再分期 | 22，57，58，59 |
注：fluciclovine为环丁氨酸，fluoride为氟化钠，MDP为亚甲基二膦酸盐，PSMA为前列腺特异膜抗原
自20世纪70年代以来，以99Tcm标记的二膦酸盐[如99Tcm-亚甲基二膦酸盐(methylene diphosphonate, MDP)]为显像剂的骨显像技术一直用于骨转移的诊断和治疗监测，但其灵敏度和特异性在分期和监测治疗反应时常常受限。X线、CT或MRI等常规影像技术是通过基于病变大小的评价标准(如实体瘤疗效评价标准[7])来评价治疗反应的，除与软组织有关的骨病灶外，多数骨病灶通常被认为是不可测量的病灶，所以上述影像技术在骨转移的评价中亦存在局限性。此前已有将骨显像与其他影像技术结合用于完善对乳腺癌[8]和前列腺癌[9]治疗后反应评价的尝试，但在临床实践中，早期评价仍然存在问题。例如，前列腺癌工作组判断疾病进展的标准是在基线骨扫描后的第1次评价中至少发现2个新病灶，在随后的监测中至少再有2个新增病灶[9]，故建议在病程的前24周，每8~9周扫描1次，之后每12周扫描1次。
在融合影像扫描技术(如SPECT/CT、PET/CT或PET/MR)中，将肿瘤特异性或骨特异性放射性显像剂与CT或MRI联合应用，通过形态和分子信息之间的融合可提高骨转移诊断和治疗反应评价的效能。然而，这可能需要从骨转移灶中收集多参数信息来阐明肿瘤的各种生物学和形态学特征，目前关于如何开发和利用这些方法潜在优势的研究相对较少。
Paget的"种子与土壤"学说认为，转移性癌细胞在骨髓微环境中沉积、生长并最终导致骨骼破坏，这与骨转移的影像学检测方法密切相关[10]，据此就有可能在骨微环境发生反应之前早期检出骨髓病变。实现这种检查需要骨髓特异性或肿瘤特异性显像，如18F-FDG PET或具有弥散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)的全身MRI。后期研究证实，与依赖于成骨细胞活性增加的方法[如X线、CT、骨显像和18F-氟化钠(fluoride)PET显像]相比，上述方法的灵敏度更高。
未经治疗的骨转移的生物学和形态学特征变化是以溶骨性改变为主到以成骨性改变为主，虽然在一定程度上来说，这2种过程是同时存在的。溶骨性转移常见于大多数肿瘤(如乳腺癌和肺癌)。在溶骨性转移中，肿瘤细胞产生甲状旁腺激素相关蛋白，诱导成骨细胞产生核因子κB配体的受体激活剂，从而刺激破骨细胞成熟和激活[11]。破骨细胞活性的提高导致局部骨质重吸收的速度超过了成骨细胞的修复能力，并刺激产生甲状旁腺激素相关蛋白的细胞因子从被破坏的骨基质中释放出来，从而形成了恶性循环。由此产生的溶骨性损伤可导致骨转移和骨相关事件的发生。
在某些肿瘤，如前列腺癌中，成骨细胞类型占主导地位。肿瘤来源的生长因子主要刺激成骨细胞，而不是破骨细胞。由此产生的异常骨质在X线和CT上表现为硬化，以99Tcm-MDP或18F-fluoride为显像剂的骨特异性显像表现为放射性浓聚。
对治疗有效的骨转移瘤而言，在骨质修复过程中，由于成骨细胞的活性增加，从而使溶骨性和成骨性病变在X线或CT扫描中都显示为骨密度增加[12]。这种现象会导致骨特异性显像剂(如99Tcm-MDP或18F-fluoride)的摄取增加，被称为闪烁现象。闪烁现象的发生可能是上述原因导致现有骨转移灶的显像剂摄取在数周或数月内增加，或者在全身性治疗有效后出现了隐匿转移灶。但这种现象一般是预后良好的征象[13,14]，这是由于在抗肿瘤治疗后，骨周围转移性肿瘤细胞被治愈，使得具有修复功能的成骨细胞活性增加。
骨转移显像分为基于形态学或功能学的骨特异性显像或肿瘤特异性显像。基于形态学的显像主要依赖于骨密度的变化，如X线或CT，而有时CT也可显示与肿瘤相关的软组织。骨特异性显像方法包括骨显像(如带有或不带有SPECT断层或SPECT/CT的99Tcm-MDP)和18F-fluoride PET/CT显像，这些显像剂的浓聚反映了成骨细胞活动引起的局部血流和矿化作用的变化[15]。这些显像剂主要通过成骨性机制吸收，因此在成骨性骨转移相关的肿瘤(如前列腺癌)显像中最为灵敏。但在大多数与溶骨性转移相关的肿瘤显像中也表现为放射性浓聚，考虑为病变中通常伴随成骨细胞成分所致[11]。一些骨恶性肿瘤(如骨髓瘤)，以溶骨性改变为主，且合并骨生成障碍。因此，与肿瘤特异性显像相比，骨显像或18F-fluoride PET显像在该类肿瘤的骨转移诊断中灵敏度可能不足。
肿瘤特异性显像是利用肿瘤细胞的不同生物学特性在图像中产生对比度变化，包括MRI以及使用代谢或受体靶向显像剂的PET和SPECT。
常规的MRI序列(如T1加权、T2加权和短时反转恢复序列)反映了质子密度(即水)的差异，可检出骨髓内的肿瘤组织以及任何侵犯骨的软组织成分。弥散加权MRI信号依赖于水分子运动受限，并可通过测量表观弥散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)来量化，从而实现连续定量监测骨转移的治疗反应[16]。肿瘤通常比正常组织或正常骨髓细胞数目更多，所以对水分子运动的受限更大。在有效的治疗过程中，随着肿瘤细胞数目的减少，水分子运动的受限也变得更小，治疗效果就可以体现为ADC的增加。目前，在1 h内就可以完成全身MRI常规序列采集和DWI，该方法常用于检出和监测骨转移。近期研究发现，超短回波时间MRI序列也展示出在阐释人类骨微结构以及动物模型中骨病灶治疗后矿化作用变化方面的应用前景[17]。
以18F-FDG为代表的代谢性显像剂常被应用于骨转移的分子影像评价[5,6,18]。通过Warburg效应，多数恶性肿瘤细胞对18F-FDG的摄取增强，使糖酵解增加，而糖的有氧代谢无明显增加[19]。肿瘤细胞膜上的葡萄糖转运蛋白表达以及己糖激酶Ⅱ磷酸化水平的增加，导致肿瘤细胞比正常细胞有更高的18F-FDG聚积。18F-或11C-胆碱(依赖于胆碱激酶活性和细胞膜更新)等可替代性代谢显像剂，适用于前列腺癌等糖酵解增加不明显的肿瘤显像[16]。
另一种已被批准用于前列腺癌生化复发监测的代谢性PET显像剂是18F-环丁氨酸(fluciclovine)，这种亮氨酸的合成氨基酸类似物在肿瘤细胞中摄取增加，可反映出肿瘤细胞氨基酸转运、蛋白质和核苷酸合成增加。临床前和临床研究表明，尽管18F-fluciclovine在正常骨髓有弥漫性摄取的现象，但其仍能成功地用于骨转移显像[20,21]。其他显像剂也已显示出在骨和软组织转移显像中的有效性，包括靶向特定受体或抗原显像剂。用68Ga标记的前列腺特异膜抗原(prostate specific membrane antigen, PSMA)的小分子抑制剂显示出具有正常骨髓中活性低、骨转移肿瘤与本底对比度高的优点[22]。
1．骨显像(包括SPECT和SPECT/CT)。用99Tcm标记的二膦酸盐进行骨显像始于20世纪70年代，这类显像剂在血液和软组织中清除速度快，注射后2 h即可采集到有良好对比度的图像[23]。尽管其数十年来被广泛用于检出和监测骨转移，但可供选择的现代影像技术具有更优的灵敏度和特异性[5,6,16,18]。然而，SPECT断层和SPECT/CT融合显像技术的出现，延长了骨显像的"寿命"。这些硬件和重建方法既提高了检测的灵敏度(更好的对比分辨率)，又提高了检测的特异性(可显示与CT解剖相关的三维数据)[24,25]。结合CT形态学特征可提高骨显像的特异性，更准确描述放射性浓聚点的良恶性，增加对扫描结果解释准确性的信心，同时减少了模棱两可的结论(图1)[25]。
在评价骨转移瘤全身治疗反应时，骨显像被认为是相对不灵敏且非特异性的方法，通常需要数周或数个月才能明确治疗效果[26]；且在化疗或内分泌治疗后的数周或数个月内，闪烁现象的出现使疾病进展和愈合性成骨细胞反应变得难以区分。但不管怎样，闪烁现象一般是预后良好的标志[13]。
2．18F-fluoride PET/CT。1962年，18F-fluoride首次被应用为骨特异性显像剂。但因高能511 keV光子不适用于γ照相机显像，直到现代PET和PET/CT仪的出现，18F-fluoride才在临床大量应用。此外，99Tcm发生器的周期性短缺也导致了18F-fluoride功能骨显像应用增加。
显像剂在骨内的区域性浓聚与局部血流情况和矿化活性有关，氟离子取代羟基磷灰石晶体中的氢氧根离子，从而在骨矿物质中形成氟磷灰石。通过肾脏排泄快速清除软组织本底的放射性，18F-fluoride几乎近100%首次通过骨摄取，在注射后1 h即可获得骨-本底良好对比度(图2A)[15]。
PET具有准确和绝对定量显像剂浓聚程度的优势，尽管目前尚未常规适用于临床，但PET可以测量病变的血流(血浆或骨组织中Ki或18F-fluoride清除率)和矿化活性(Ki或血浆对骨矿质间隙的清除率)[15]。这些动力学指标要求动态采集并直接或间接测算动脉血浆中18F-fluoride浓度随时间变化的情况。动态扫描通常受限于PET仪视野的z轴长度，因此该方法并不适用于肿瘤全身性骨转移的评估。但是，动力学方法已被证明可作为乳腺癌相关骨转移全身显像的辅助手段[27]，也可作为评价前列腺癌骨转移对达沙替尼治疗反应的方法[28]。为克服动态扫描的视野限制，现已研发出一种仅需要2个静脉血样就可以测得Ki值的静态全身骨显像方法。在乳腺癌伴发骨转移患者的小队列研究中，该方法在区分患者有无治疗反应的效能优于SUV[29]。
与带有或不带有SPECT断层或SPECT/CT的骨显像相比，18F-fluoride显像因其良好的对比度和空间分辨率，在前列腺癌、乳腺癌、肺癌等多种肿瘤骨转移方面具有更高的诊断准确性[30,31]。与骨显像一样，18F-fluoride摄取对骨转移灶并不具有特异性，良性骨病变18F-fluoride的摄取可能造成诊断的假阳性。但结合CT形态学特征可提高诊断的特异性。在一项针对3 531例前列腺癌患者的美国国家肿瘤PET注册研究中，18F-fluoride PET/CT改变了47%初始分期患者、44%首次怀疑存在骨转移患者和52%怀疑疾病进展患者的治疗策略[32]。在美国国家肿瘤PET注册系统中，对乳腺癌、肺癌和其他肿瘤患者开展的进一步研究也得出了类似的结果[33]。
关于18F-fluoride PET/CT在骨转移治疗反应监测方面的价值研究较少。早期有研究表明，18F-fluoride显像对接受223RaCl2治疗的患者有应用潜力[34]，并可预测治疗前吸收剂量[35]和该治疗导致的骨髓毒性风险[36]。这是因为18F-fluoride和223RaCl2的摄取都属于成骨性摄取机制，所以18F-fluoride PET在这种条件下非常适合作为治疗监测手段。
一项对于接受内分泌治疗的乳腺癌患者的研究表明，18F-fluoride PET/CT在8周时SUVmax升高可预测随后病情进展情况(灵敏度为60%)，但不能完全与闪烁现象区分[14]。在另一项美国国家肿瘤PET注册研究中，18F-fluoride PET/CT评价改变了40%前列腺癌、乳腺癌和肺癌患者的治疗策略[37]。
1．18F-FDG PET/CT。有证据表明，不同类型的骨转移对18F-FDG的摄取存在差异。成骨性转移灶较溶骨性转移灶摄取更低，且18F-FDG显像中溶骨性可能与预后不良相关[38]。这一观察结果常见于乳腺癌，尤其是乳腺小叶癌的转移灶。无论是否经过治疗，成骨性病灶的糖酵解活性均较低[39]。在大多数肿瘤中，溶骨性转移占主导地位。一些研究和荟萃分析证实了18F-FDG PET/CT在检出骨转移灶的灵敏度和特异性均优于骨显像[38,40,41]，且在检出乳腺癌骨转移方面尤为突出。
目前，越来越多的证据表明18F-FDG PET/CT在骨转移全身治疗效果监测方面具有优势(图3)。一些小型回顾性系列报道表明，SUVmax的改变可以监测骨转移的治疗反应并预测骨相关事件发生及乳腺癌骨转移疾病进展时间[42,43,44]。有2项小型前瞻性研究证实，在预测骨相关事件的发生或疾病进展时间方面，18F-FDG PET/CT优于18F-fluoride[14,45]。而18F-fluoride可能受闪烁现象的影响，无法将由闪烁现象引起的18F-fluoride摄取增加同早期疾病进展引起的摄取增加区分开来。相比之下，虽然18F-FDG显像中这种闪烁现象未得到广泛认可，但一项关于贝伐珠单克隆抗体(简称单抗)抗血管生成治疗联合化疗的肺癌患者的小型队列研究表明，该类患者的18F-FDG显像也出现了代谢闪烁现象[46]。某些患者的不同骨转移灶治疗反应可能在18F-FDG和18F-fluoride显像中存在差异，这也成为肿瘤越来越常见的现象[14]。
2．18F-胆碱和11C-胆碱PET/CT。18F-FDG在激素敏感性前列腺癌中往往显示低摄取，而在去势抵抗性前列腺癌中却有着较高程度的18F-FDG摄取，18F-FDG可用于监测全身治疗反应[47]。为了更准确分期，研究者对高摄取可替代显像剂的应用更感兴趣。前列腺癌与胆碱转运体、胆碱激酶表达上调以及胆碱整合进入增殖肿瘤的细胞膜有关。11C和18F标记的胆碱均可用于高风险前列腺癌的分期诊断和生化复发评价(图2B)。活动性成骨性骨转移灶的胆碱活跃程度较正常骨髓组织高，而且少见的溶骨性的转移灶也表现出更高的摄取[48]。与骨显像相比，胆碱PET/CT在高风险患者分期[49,50]及生化复发的评价上有更高的准确性[51]。
在检出前列腺患者是否合并骨转移时，18F-胆碱与18F-fluoride的对比研究发现，在18F-胆碱显像中可看到一些小的骨髓病灶，而在18F-fluoride显像中看不到[52]。一项针对接受激素治疗的骨转移患者的进一步横断面对比研究表明，CT值高的骨硬化病灶可能18F-胆碱显像阴性，但18F-fluoride显像阳性。这一发现表明，对治疗有反应的骨病灶胆碱代谢途径被切断，但成骨细胞修复功能仍活跃，所以CT表现为骨质的硬化和18F-fluoride的摄取持续时间更长[53]。应用胆碱PET监测骨转移治疗反应的数据并不一致。一项纳入了32例接受多西他赛化疗的去势抵抗性前列腺癌患者的研究表明，11C-胆碱对治疗反应的评价作用有限[54]。同样，一项关于恩杂鲁胺抗雄激素治疗的11C-胆碱评价的研究结果表明，在预测总生存期方面，18F-胆碱PET/CT与前列腺特异抗原相比并无其他优势[55]。然而，使用阿比特龙抗雄激素治疗的研究表明，18F-胆碱PET/CT可用于预测患者的无进展生存期和总生存期[56]。
3．18F-fluciclovine PET/CT。作为一种氨基酸类似物，18F-fluciclovine显像会显示正常骨髓摄取。尽管如此，临床数据仍表明，其对骨转移灶的检出较骨显像更有优势(图4)[20,21]。但迄今为止，尚不清楚该显像剂在骨转移治疗反应监测中的作用。
4．68Ga-PSMA PET/CT。由于PSMA显像剂能显示骨髓活性，所以对表达PSMA的骨转移而言，68Ga-PSMA显像的优势比18F-胆碱更明显(图5)[22]。一些研究表明，对前列腺癌骨转移，68Ga-PSMA PET/CT显像比骨显像具有更高的灵敏度[57,58,59]，其与18F-fluoride PET/CT显像灵敏度相近，甚至更优[57,60]。这些研究结果表明，如果已进行PSMA PET/CT显像，则大多数前腺癌患者不需要再行其他骨特异性显像[58,59,60]。然而，另有一项研究表明，在计划进行放疗的晚期前列腺癌患者中，PSMA PET/CT显像对骨转移检出的灵敏度较低[61]。这些患者以前接受过常规治疗，上述18F-胆碱与18F-fluoride显像比较时所描述的肿瘤异质性反应[62]使得某些骨转移瘤的肿瘤细胞处于代谢静止状态(PSMA显像阴性)，但仍具有持续的成骨细胞修复活性(18F-fluoride显像阳性)。
68Ga-PSMA显像假阳性较少见，但Paget病有68Ga-PSMA显像剂摄取[63]。虽然目前关于PSMA PET显像用于监测前列腺癌患者骨转移治疗反应的数据不足，但有报道雄激素剥夺治疗后骨转移灶可出现代谢闪烁现象，需引起注意[64]。
5．全身MRI和DWI。目前全身MRI图像采集可在1 h内完成，具有无电离辐射、高空间分辨率、高对比度的优点，并且具有新的功能序列，这种方法正在临床上用于骨转移病变的成像[65,66]。一些研究表明，全身MRI在乳腺癌和前列腺癌患者骨转移的诊断中准确性较高，且与18F-fluoride、18F-FDG和11C-胆碱PET/CT显像的准确性相近[67,68,69,70]。
将全身MRI中的DWI与形态学序列结合，以定量评估骨转移治疗反应，正在逐步成为研究的热点。有效的治疗可使肿瘤细胞裂解，使细胞膜的完整性和细胞结构丧失，并可通过ADC的增加来衡量细胞外空间水分子的弥散增加情况[5]。早期研究证实，ADC的增加可预测前列腺癌[71]和乳腺癌[14]的临床治疗反应。
骨硬化病变中的挑战是产生MRI信号的质子较少，因此，在T1和T2加权图像上呈低信号，且弥散程度和ADC低。目前，在区分治疗有效后的硬化性病变与疾病进展方面仍有局限性，虽然这种局限性尚未被证明能对前列腺癌骨转移的诊断产生负面作用[72]。
6．PET/MR。在PET/MR采集中的MRI序列，可以复制全身MRI扫描的部分序列。早期数据表明，将骨的PET/MR与18F-FDG相结合可发挥协同优势[73]，包括在评价骨恶性病变方面，可增加解剖特征及诊断的准确性。早期研究还指出了骨病变中SUV定量的不准确性，但随着MRI新的衰减校正算法的开发，这种误差可能已不具有太大的意义。PET/MR与PET/CT相比，潜在不足在于MRI不能像CT那样提供有关骨病变类型的有价值信息。
骨转移的分子影像和多模态融合影像可分为骨特异性显像和肿瘤特异性显像，两者各有其优势和不足，不同方法的选择取决于肿瘤类型和是否需要进行分期和疗效评估。扫描方法的完善以及融合显像和新的功能显像(如SPECT/CT、PET/CT和全身MRI DWI)的出现，使得骨转移病灶检出的灵敏度和特异性较前提高。肿瘤特异性显像提高了治疗后早期评价和预测的效能，但对于不同类型肿瘤和不同类型骨转移治疗后评价所对应的最佳显像方法仍需进一步研究，然后才能给出明确的建议。
