了解甲型流感病毒感染者的临床特征，并分析他们并发肺炎的影响因素。
回顾性分析2016—2020年因甲型流感病毒感染在浙江大学医学院附属第一医院住院的160例患者的临床特征及治疗情况，采用多因素Logistic回归分析法筛选甲型流感病毒感染者并发肺炎的影响因素。
160例甲型流感患者主要症状为发热(159例，99.38%)，其中121例(75.63%)并发甲型流感肺炎，157例(98.13%)患者接受了抗病毒治疗。乳酸脱氢酶(OR=1.010，95%CI: 1.003~1.017)和C反应蛋白(OR=1.091,95%CI:1.034~1.150)是影响甲型流感患者并发肺炎的因素。
发热为甲型流感最常见的症状，病毒性肺炎为其常见并发症，C反应蛋白和乳酸脱氢酶可作为评估甲型流感患者病情严重程度的参考指标。
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甲型流感是由甲型流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，可引起全球大流行[1,2]。近年感染人的主要是H1N1和H3N2亚型，它们具有传染性强、人群普遍易感的特点[2]。全世界每年有300万~500万人罹患重症流感，其中死亡患者达29万~65万[3]，甲型流感最常见的死亡原因是呼吸衰竭，其他报告的死亡原因包括肺炎、导致神经系统后遗症的高热、过度呕吐和腹泻引起的脱水以及电解质失衡等[4]。本研究回顾性分析浙江大学医学院附属第一医院住院甲型流感患者的病例资料，了解其临床特征，评估甲型流感并发肺炎的影响因素，以期为更好地诊治甲型流感患者提供依据。
本研究回顾性收集2016年1月至2020年12月浙江大学医学院附属第一医院感染科收治入院的160例甲型流感患者的病例资料，病例诊断均符合《流行性感冒诊疗方案(2020年版)》中的诊断标准，即有发热、咽痛、咳嗽、气急等流感症状，鼻咽拭子甲型流感病毒核酸检测阳性。纳入标准：年龄≥18周岁；以"甲型流感"为主要诊断。排除标准：合并有血液系统疾病；HIV感染或正接受免疫抑制剂治疗的患者；临床数据资料不全；入院后因非疾病原因快速出院。本研究经浙江大学医学院附属第一医院伦理委员会审批通过[审批号：(2021)IIT快审第(811)号]。
2021年1月通过电子病历系统提取患者性别、年龄、基础疾病史、入院时主要临床症状(发热、咳嗽咳痰、咽痛鼻塞、气急、乏力肌痛、胃肠道症状)、入院第一次实验室检查结果[WBC、血小板(PLT)、ALT、AST、尿素氮(BUN)、肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)、C反应蛋白(CRP)]、肺部CT结果、治疗方案及住院时间等资料。160例甲型流感患者均行肺部CT检查，按照是否有肺部影像学改变分成肺炎组（129例）及非肺炎组（39例），比较两组患者的临床特征及治疗情况。肺部影像学改变依据为：肺部表现有肺内斑片状、磨玻璃影、多叶段渗出性病灶；进展迅速者可发展为双肺弥漫性渗出性病变或实变[5]，并排除其他原因引起的肺部影像学改变。
患者入院时均按照采集要求留取鼻咽拭子，检验科采用荧光PCR法进行流感病毒核酸检测，试剂盒购自上海之江科技股份有限公司。血常规测定采用日本希森美康全自动血液细胞分析仪及原装配套试剂，血生化指标测定采用罗氏COBAS C701全自动生化分析仪及原装配套试剂。PCT检测采用罗氏COBAS e801全自动化学发光分析仪，试剂由上海罗氏制药有限公司提供。
使用SPSS 26.0软件进行统计学处理。对计量资料用Shapiro-wilk检验法进行正态性检验，levene方差等同性检验观察方差齐性情况。服从正态分布的计量资料采用
±s表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M(IQR)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料采用例数和率表示，组间比较采用χ2检验。单因素分析中P<0.05的变量纳入多因素Logistic回归分析，筛选并发肺炎的影响因素。以P<0.05为差异统计学意义。
160例甲型流感患者中，男性86例(53.75%)，女性74例(46.25%)；年龄(56.37±17.86)岁，范围18~97岁；最常见的基础疾病包括高血压、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、心脏病和慢性肝病等；主要症状有发热(159例，99.38%)、咳嗽咳痰(145例，90.63%)、气促(50例，31.25%)，乏力肌痛(52例，32.50%)。实验室检查结果显示：WBC下降者57例(35.63%)，血小板下降者24例(15.00%)，CRP增高者121例(75.63%)，LDH升高者85例(53.13%)，肝功能异常者58例(36.25%)，CK增高者31例(19.38%)。经肺部CT检查，有121例患者确诊为甲型流感肺炎。住院期间，157例患者予以抗病毒治疗(口服奥司他韦75 mg，2次/d)，68例予以低剂量糖皮质激素治疗(静脉或者口服甲强龙≤1 mg·kg-1·d-1)。
单因素分析显示，肺炎组患者咳嗽咳痰(χ2=5.90，P=0.015)及气促(χ2=10.58，P<0.001)比例，LDH(Z=5.16, P<0.001)、CRP(Z=3.26，P=0.001)、ALT(Z=1.97，P=0.049)水平，应用糖皮质激素(χ2=21.94，P<0.001)比例，以及激素应用时间(Z=4.64，P<0.001)以及住院时间(Z=3.65，P<0.001)均高于非肺炎组。具体结果见表1。
160例住院甲型流感患者临床资料和治疗情况
160例住院甲型流感患者临床资料和治疗情况
| 特征 | 总例数(n=160) | 组别 | 统计值 | P值 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 肺炎组(n=121) | 非肺炎组(n=39) | |||||
年龄(岁,  ±s) | 56.37±17.86 | 57.46±16.86 | 52.97±20.35 | 1.37a | 0.172 | |
| 性别[例(%)] | 3.36b | 0.096 | ||||
| 男性 | 86（53.75） | 70（57.85） | 16（41.03） | |||
| 女性 | 74（46.25） | 51（42.15） | 23（58.97） | |||
| 基础疾病[例(%)] | ||||||
| 高血压 | 47（29.38） | 40（33.05） | 7（17.95） | 3.25b | 0.105 | |
| 糖尿病 | 31（19.38） | 22（18.18） | 9（23.08） | 0.45b | 0.501 | |
| 心脏病 | 35（21.89） | 24（19.83） | 11（28.21） | 1.21b | 0.373 | |
| 慢性阻塞性肺病 | 24（15.00） | 20（16.53） | 4（10.26） | 0.91b | 0.444 | |
| 慢性肝病 | 47（29.38） | 40（33.05） | 7（17.95） | 0.18b | 0.686 | |
| 临床症状[例(%)] | ||||||
| 发热 | 159（99.38） | 121（100.00） | 38（97.44） | 3.12b | 0.244 | |
| 咳嗽咳痰 | 145（90.63） | 114（94.21） | 31（79.49） | 5.90b | 0.015 | |
| 气促 | 50（31.25） | 46（38.02） | 4（10.26） | 10.58b | <0.001 | |
| 乏力肌痛 | 52（32.50） | 38（31.40） | 14（35.90） | 0.27b | 0.695 | |
| 实验室检查 | ||||||
| WBC[×109/L, M(IQR)] | 5.20(3.53,7.10) | 5.30（3.50,7.35） | 4.90（3.60,6.50） | 0.60c | 0.546 | |
| PLT[×109/L, M(IQR)] | 174（124,226） | 173（124,229） | 181（133,223） | 0.38c | 0.706 | |
| LDH[U/L, M(IQR)] | 267（206,404） | 310（220,452） | 216（169,244） | 5.16c | <0.001 | |
| CRP[mg/L, M(IQR)] | 28.80（10.10,79.60） | 47.10（13.80,89.90） | 13.90（4.70,32.60） | 3.26c | <0.001 | |
| ALT[U/L, M(IQR)] | 25（14,27） | 29（16,54） | 18（12,34） | 1.97c | 0.049 | |
| AST[U/L, M(IQR)] | 29（20,49.） | 33（20,53） | 25（19.00,38） | 1.65c | 0.099 | |
| CK[U/L, M(IQR)] | 70.50（43.00,190.50） | 104.50（43.00,239.50） | 65（43.50,89.50） | 1.49c | 0.135 | |
| BUN[mmol/L, M(IQR)] | 4.92（3.71,6.54） | 5.14（4.11,6.59） | 4.0（3.08,6.59） | 1.95c | 0.051 | |
| 治疗情况[例(%)] | ||||||
| 抗病毒治疗 | 157（98.13） | 120（99.17） | 37（94.87） | 2.97b | 0.147 | |
| 糖皮质激素应用 | 68（42.50） | 64（52.89） | 4（10.26） | 21.94b | <0.001 | |
| 激素应用时间[d, M(IQR)] | 0（0,7） | 3(0,9) | 0(0,0) | 4.64c | <0.001 | |
| 住院时间[d, M(IQR)] | 7(5,11) | 8（6,12） | 6（3,8） | 3.65c | <0.001 | |
注：PLT：血小板；LDH：乳酸脱氢酶；CRP：C反应蛋白；CK：肌酸激酶；BUN：尿素氮；a：t值；b：χ2值；c：Z值
将单因素分析中P<0.05的变量进行多因素Logistic回归分析。结果显示，LDH(OR=1.010, 95%CI: 1.003~1.017)和CRP(OR=1.091, 95%CI:1.034~1.150)水平是甲型流感肺炎患者并发肺炎的影响因素（见表2）。
甲型流感肺炎患者的多因素分析结果
甲型流感肺炎患者的多因素分析结果
| 变量 | β值 | 标准误 | Wald χ2 | OR值 | 95%CI |
|---|---|---|---|---|---|
| 咳嗽咳痰 | 1.138 | 0.785 | 2.105 | 3.121 | 0.671~14.524 |
| 气促 | 0.718 | 0.664 | 1.171 | 2.051 | 0.558~7.536 |
| 糖皮质激素应用 | 0.866 | 0.674 | 1.650 | 2.378 | 0.634~8.919 |
| 激素应用时间 | 0.141 | 0.149 | 0.905 | 1.152 | 0.861~1.541 |
| 住院时间 | 0.014 | 0.061 | 0.056 | 1.014 | 0.901~1.142 |
| ALT | 0.000 | 0.001 | 0.025 | 1.000 | 0.997~1.002 |
| LDH | 0.010 | 0.004 | 7.144 | 1.010 | 1.003~1.017 |
| CRP | 0.087 | 0.027 | 10.265 | 1.091 | 1.034~1.150 |
注：LDH：乳酸脱氢酶；CRP：C反应蛋白
据报道，甲型流感患者的临床症状多样，以发热为主要表现，成人病例中发热患者占50%~70%[6,7,8]，此外还常见咳嗽、流涕和肌痛等症状[9]，本研究结果与以上报道一致。甲型流感为自限性疾病，大多数患者预后良好，但也可导致各种严重并发症，肺炎是甲型流感最常见的并发症[10,11]，甲型流感患者同一季节原发性病毒性肺炎的发病率为29%~90.6%，死亡率17%~43%[12,13,14]。大多数重症率和死亡率都由肺炎引起的，快速进展的肺炎可导致呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征和难治性低氧血症[15]。
评估甲型流感病情严重程度主要通过实验室检查及肺部影像学检查。本研究结果，提示CRP和LDH水平是甲型流感病毒感染患者并发肺炎的影响因素。CRP是一种急性期反应物，由细胞因子激活，能触发免疫系统的补体成分[16,17]。以往对甲型流感的研究表明，补体级联的过度激活有助于细胞因子风暴，并可能在流感的发病机制中发挥作用，而不是预防流感[17,18]。CRP在血清细胞因子过度合成与重症流感的关系中起着中间因子作用，可将它作为预测甲型流感患者病情严重程度的生物标志物。LDH是一种结合蛋白，几乎存在于所有器官系统组织细胞内，当组织器官受损时LDH释入血内导致血清LDH升高，因此可以作为疾病评估监测的标志[19,20,21]。肺炎发生时，肺实质细胞的损伤可引起血清LDH明显升高[22]，由此可见，LDH可以作为评估甲型流感合并肺炎病情程度的另一项有效指标。
综上所述，甲型流感人群普遍易感，发热为最常见的症状，病毒性肺炎为常见并发症，CRP和LDH可作为评估甲型流感患者病情严重程度的参考指标。本研究也存在一定不足，样本量有限且为单中心研究设计，可能导致结果有偏差，由于本研究未进行甲型流感亚型检测，不同亚型的甲型流感疾病特征和预后可能有差异，均有待在后期研究中完善。
所有作者均声明不存在利益冲突
