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• 肿瘤外科专题 •
肝母细胞瘤预后评分系统的建立并比较其与常见预后模型的预测价值
中华小儿外科杂志, 2015,36(1) : 21-25. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3006.2015.01.006
摘要
目的

通过分析影响肝母细胞瘤预后的危险因素建立预后评分系统，并比较其与常见肝母细胞瘤的分期系统的预测价值。

方法

回顾性分析2001年至2012年经本院收治的136例肝母细胞瘤患儿临床和病理资料及随访到的112例患儿信息，治疗以手术加化疗为主，化疗分为术前化疗和术后化疗。通过Kaplan-Meier曲线和Log-Rank检验以及Cox比例风险回归模型筛选出来的预后危险因素建立我们的预后评分系统，采用ROC曲线下面积(AUC)比较其与PRETEXT分期系统、TNM分期系统、CCSG/POG分期系统对肝母细胞瘤患儿5年生存率的预测能力。

结果

112例患儿中男54例，女58例，中位随访时间35.6个月(3～144个月)，中位生存期83.5个月。多因素危险因素分析得出AFP水平、肿瘤单发多发、PRETEXT分期、有无转移、血管侵犯是肝母细胞瘤患儿的独立危险因素，通过比较将我们的分期系统分成三层并且有统计学意义。根据ROC曲线得出新建评分系统的曲线下面积(AUC)为0.785(95% CI：0.698～0.873)，CCSG/POG分期：0.775(95% CI：0.688～0.862)，TNM分期：0.682(95% CI：0.579～0.786)，PRETEXT分期：0.665(95% CI：0.566～0.764)。

结论

新建预后评分系统对肝母细胞瘤患儿5年生存率的预测能力优于其他三个分期系统。

引用本文: 葛军涛, 李龙, 乔国梁, 等.  肝母细胞瘤预后评分系统的建立并比较其与常见预后模型的预测价值 [J] . 中华小儿外科杂志, 2015, 36(1) : 21-25. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3006.2015.01.006.
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肝母细胞瘤(hepatoblastoma，HB)是儿童最常见的肝脏恶性肿瘤，约占15岁以下儿童恶性肿瘤的l%和肝脏原发恶性肿瘤的79%，占3岁以下肝脏原发恶性肿瘤发病率的85%～90%。男女之比为3∶2～2∶1[1,2]。HB总的发病率是0.5～1.5/1 000 000，但在18个月以内的婴幼儿中被确诊者发病率是11.2/1 000 000。近20年来由于手术和化疗方案的优化结合，肝母细胞瘤患儿的预后有了很大的改善，使得肝母细胞瘤患儿5年总体生存率在75%左右[3,4,5,6]。在肝母细胞瘤患儿的治疗过程中临床分期系统对患儿的预后预测是非常重要的，本文就常见的分期系统与新建预后评分系统做一下比较。

资料与方法
一、临床资料

本院2001年1月至2012年12月收治并获得随访的肝母细胞瘤患儿共112例。男54例(51.8%)，女58例(48.2%)。年龄：< 6个月18例(16.1%)；6个月～1岁36例(32.1%)；≥1岁58例(51.8%)。患儿的诊断均经过影像学和(或)病理学支持。本组85例(76.0%)以发现腹部包块就诊，其他表现为腹胀、纳差22例(各占19.7%)，黄疸、消瘦、贫血5例(4.4%)。AFP值为12.9～484 000 μg/L，平均(6 453.8±47 699.2)μg/L，其中<100 μg/L或者>10 000 μg/L的患儿有61例(54.5%)，100～10 000 μg/L的患儿有51例(45.5%)。血小板值为37×109/L ～1 108×109/L，平均(335.0±183.8)×109/L，其中<600×109/L的64例(57.1%)，>600×109/L的58例(42.9%)。肿瘤直径2.9～19.0 cm，平均(8.37±3.09)cm。肿瘤分型以2003年版《诊断外科病理学》肝母细胞瘤分型标准为依据，将肿瘤分为上皮型和混合型，上皮型又分为胚胎型(epithelial-embryonal subtype)、胎儿型(epithelial-fetal subtype)、巨梁型(epithelial-macrotrabecular subtype)和小细胞未分化型(small cells undifferentiated subtype)4个亚型，混合型分含畸胎样组织(mixed epithelial and mesenchymal type, with teratoid features)和不含畸胎样组织的上皮间叶混合型(mixed epithelial and mesenchymal type, without teratoid features)。其中胎儿型32例(28.6%)，胚胎型36例(32.1%)，含畸胎样组织混合型19例(17%)，未含畸胎样组织混合型17例(15.2%)，其他(巨梁型和小细胞未分化型)8例(7.1%)。PRETEXT分期：Ⅰ期3例(2.7%)；Ⅱ期16例(14.3%)；Ⅲ期42例(37.5%)；Ⅳ期51例(45.5%)。肿瘤数目：单发96例(85.7%)，多发16例(14.3%)，血管侵犯25例(22.3%)；远处转移27例(24.1%)，无远处转移85例(75.9%)。

二、治疗方法

肝母细胞瘤患儿标准治疗包括术前辅助性顺铂(cisplatin)和阿霉素(doxorubicin)的联合化疗(PLADO)2～5个疗程，以及术后相同的化疗方案2～4个疗程。如患儿对此化疗方案不敏感或是经标准化疗方案病情加重则选取包括其他细胞毒性药物(5F-尿嘧啶、异环磷酰胺、依托泊苷、卡铂、长春新碱、伊立替康等联合)的个体性的化疗方案。肝脏肿瘤的切除是基于肝脏的段、叶和半肝等解剖结构，具体根据肝脏肿瘤的直径、位置、范围、体积以及术后肝脏残留情况。具体的手术方式包括：左半肝切除，肝左外叶切除，扩大左半肝切除，右半肝切除，扩大右半肝切除，右肝部分切除，不规则切除。手术切除范围均参照手术前影像学检查已知的肿瘤累及范围，可能达到扩大1～2 cm切除肿瘤。

三、分期系统
1．PRETEXT分期系统

国际儿童肿瘤协会肝脏组(SIOP)于1992年制定，并且重新修订定于2005年[7]，根据CT、B超、MRI等影像学检查结果确定肿瘤范围，随着肿瘤累及的象限数逐渐增加，肿瘤分期增加，肝脏从1至4分为4个象限(图1)，包括左外叶(第2、3段)，左中叶(第4段)，右前叶(第5、8段)，右后叶(第6、7段)。(表1)

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图1
肝脏分段示意图
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肝脏分段示意图
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表1

PRETEXT术前分期系统

表1

PRETEXT术前分期系统

分期标准PRETEXT术前分期
术前Ⅰ期肿瘤只侵犯1个象限而不累及其他3个相邻的象限
术前Ⅱ期肿瘤累及2个相邻的象限而其他2个相邻的象限无肿瘤
术前Ⅲ期肿瘤累及3个相邻的象限或2个不相邻的象限；其他1个象限或2个不相邻的象限无肿瘤
术前Ⅳ期肿瘤累及所有4个象限，疾病转移至肝外

1995年至2006年期间国际儿童肿瘤协会肝脏组(SIOP)根据患儿和肿瘤的特点进行了两项临床测验，并根据测验结果将肝母细胞瘤患儿进行了危险因素分层[8]:①高危组，AFP<100 ng/ml和(或)PRETEXT IV期和(或)有血管侵犯和(或)远处转移；②标危组，其他。

2．TNM分期系统

TNM分期系统是目前国际上最为通用的肿瘤分期系统。首先由法国人Pierre Denoix于1943年至1952年间提出，TNM分期系统中：①T指肿瘤原发灶的情况，随着肿瘤体积的增加和邻近组织受累范围的增加，依次用T1～T4来表示[9]；②N指区域淋巴结(regional lymph node)受累情况。淋巴结未受累时，用N0表示。淋巴结受累时，用N1表示；③M指远处转移(通常是血道转移)，没有远处转移者用M0表示，有远处转移者用M1表示。在此基础上，用TNM三个指标的组合(grouping)划出特定的分期(stage)见表2(以原发性肝癌为例)。

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表2

第六版成人肝肿瘤TNM分期系统(AJCC2002分期系统)

表2

第六版成人肝肿瘤TNM分期系统(AJCC2002分期系统)

原发灶肿瘤数目肿瘤大小血管侵犯分期灶原发区域淋巴结转移远处转移
T1单个任何大小无微血管侵犯I期T1N0M0
T2单个任何大小微血管侵犯II期T2N0M0
T3多发≤5cm有或无微血管侵犯IIIA期T3N0M0
 多发>5cm有或无微血管侵犯IIIB期T4N0M0
 单或多发任何大小大血管侵犯IIIC期T1～4N1M0
T4临近器官/腹膜侵犯(除胆囊)––IV期T1～4N0～1M1

注：N0(区域淋巴结无转移)，N1(区域淋巴结有转移)，M0(无远处转移)，M1(有远处转移)

3．CCSG(Childrens Cancer Study Group)/POG(Pediatric Oncology Group)分期系统[10]

由美国儿童肿瘤协作组提出，具体分为四期：①Ⅰ期：可完全手术切除；②Ⅱ期：有镜下残留肿瘤；③Ⅲ期：肉眼可观察到残留肿瘤；④Ⅳ期：远处转移。

四、分析变量及统计学处理

分类数据采用χ2检验或Fisher确切概率法，连续变量采用t检验，非正态分布采用Mann-Whitney检验，所有计量数据表示为±s。Kaplan-Meier曲线计算分析患儿总体生存率，Log-Rank法比较不同组别之间生存率差异。Cox比例风险回归模型进行单因素分析宿主相关、肿瘤相关和治疗相关因素；单因素分析获得的有统计学差异的因素置入Cox比例风险回归模型进行多因素分析，并建立新的预后评分系统，然后与其他三个分期系统分别做ROC曲线，比较曲线下面积(AUC)比较其预测功能。P<0.05认为差异有统计学意义。

结果
一、随访情况

中位生存时间为83.5个月(95%CI 73.6～93.4)及5年无事件生存率57.1%，失访12例。Kaplan-Meier生存曲线分析提示肝母细胞瘤患儿生存预后与AFP水平、肿瘤单发多发、PRETEXT分期、有无转移、血管侵犯有关(表3)。

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表3

生存统计描述

表3

生存统计描述

变量中位生存期5年生存率
个月95% CI百分数(%)
总体生存率83.573.6～93.457.1
 AFP水平
 100≤AFP≤1 000(ng/ml)95.283.3～107.271.3
 AFP<100 or >1 000(ng/ml)69.755.7～83.747.0
血管侵犯
 是64.243.9～84.535.0
 否88.977.8～99.963.4
肿瘤多发
 是47.728.8～66.625.9
 否87.176.6～97.568.8
PRETEXT分期
 I，II和III99.887.9～111.871.7
 IV65.251.6～78.941.8
转移
 是4735.8～58.224.3
 否92.581.8～103.367.9
二、预后分析

①单因素分析　将选取的9个临床病理因素分别引入Cox模型比较，结果显示：有5项对患儿预后生存时间影响显著(P<0.05，表3)；②多因素分析：将单因素分析结果有统计学意义的5个临床病理因素引入Cox模型进行多因素回归分析。(表4)

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表4

COX风险比例模型分析

表4

COX风险比例模型分析

变量单因素变量多因素变量
HR95%CIP值HR95%CIP值
发病月份(median range)1.1780.764～1.1860.458–––
男性1.130.602～2.1200.704–––
AFP<100或>1 000 ng/ml2.3410.922～1.9980.0122.4541.207～4.9870.013
血小板>600×109/L1.3420.716～2.5170.359–––
病理分型(主要成分)0.6110.215～1.7380.356–––
PRETEXT IV3.1451.592～6.2120.0012.8171.373～5.7830.005
肿瘤多发2.4021.095～5.2690.0292.8521.256～6.4750.012
转移2.7821.463～5.2930.0022.6541.342～5.2670.005
血管侵犯2.1091.082～4.1090.0282.2721.102～4.6870.026
三、建立预后评分系统

我们建立了一个简单的评分系统，将统计得出的影响预后的AFP水平<100 μg/L或>1 000 μg/L、肿瘤多发、PRETEXT分期(IV期)和转移、血管侵犯分别赋予1分，经统计得出患儿预后1分组和2分组差异没有统计学意义(P＝0.279)，3分组和4分组差异没有统计学意义(P＝0.438)，鉴于此我们将此系统分为三组即0分组、1～2分组、3～4分组，这三组有明显统计学意义(P<0.001)具体详见图2。新建分期系统与PRETEXT、TNM、CCSG/POG系统对比如表5。

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图2
新建预后评分系统与PRETEXT、TNM、CCSG/POG分期系统
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图2
新建预后评分系统与PRETEXT、TNM、CCSG/POG分期系统
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表5

新建分期系统与PRETEXT、TNM、CCSG/POG系统对比

表5

新建分期系统与PRETEXT、TNM、CCSG/POG系统对比

分期系统患儿数百分比(%)死亡例数
PRETEXT分期
 标危组2724.11
 高危组8575.938
TNM分期
 I1310.71
 Ⅱ5347.315
 Ⅲ1917.07
 Ⅳ2724.116
CCSG/POG
 Ⅰ3632.13
 Ⅱ2623.28
 Ⅲ2118.89
 Ⅳ2925.919
新建分期系统
 0分组2118.80
 1分～2分组7264.322
 3分～4分组1917.017
四、新建预后评分系统与PRETEXT、TNM、CCSG/POG分期系统的预测能力比较

通过ROC曲线可以看出新建分期系统的曲线下面积(AUC)为0.785(95% CI：0.698～0.873)，高于CCSG/POG分期：0.775(95% CI：0.688～0.862)、TNM分期：0.682(95% CI：0.579～0.786)、PRETEXT分期：0.665(95% CI：0.566～0.764)，所以新建预后评分系统对肝母细胞瘤患儿5年生存率的预测能力优于其他三个分期系统(图3)。

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图3
四种系统对肝母细胞瘤患儿5年生存率预测能力比较
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图3
四种系统对肝母细胞瘤患儿5年生存率预测能力比较
讨论

在最近的几十年，国际儿童肿瘤协会肝脏组(SIOP)治疗方案的不断优化，使得5年总体生存率(OS)达到75%～80%，无事件生存率(EFS)57%～69%[11,12]。这比我们报道的生存率偏高，可能与此研究中PRETEXT IV患儿偏多有关。不同的研究组织用不同的分期系统就会有不一样的预后相关性，运用不同的分期系统的缺点就是患儿及研究的结果很难用来比较。近几年越来越多的文献关注早期患儿的根治性治疗，所以把终末期患儿和早期患儿采取有区别针对性的治疗是十分关键的，需要去建立一个被大家广泛接受并且采用的评分系统。

CCSG/POG分期系统和TNM分期系统都是基于术后分期，所以相对于未进行手术的患儿就不能试用，而PRETEXT分期的优点就在于它主要基于影像学的检查，可以适用于所有肝母细胞瘤患儿，并且可以对术前的化疗效果进行一定的评估并且预测肿瘤的可切除性。基于影像学基础的分期会存在一定的偏差，随访术前PRETEXT分期Ⅰ期3例(2.7%)，Ⅱ期16例(14.3%)，Ⅲ期42例(37.5%)，Ⅳ期51例(45.5%)，与术后病理比较，术前PRETEXT分期与术后病理判定一致82例，占73.2%，术前PRETEXT分期与术后病理判定超期27例，占24.1%，这种现象的出现可能是由于影像学显示的血管的侵犯(PRETEXT IV)可能只是肿瘤对血管的压迫或是包绕造成的。术前PRETEXT分期与术后病理判定低期3例，占2.7%。幸运的是随着影像学技术的不断进步，这种偏差性会越来越小。我们的分期系统是基于经过统计学得出的与预后有关的危险因素，将危险因素量化为得分，本身对预后评分系统的建立就有一定的指导性，同样此系统也可适用于所有肝母细胞瘤患儿。

通过ROC曲线可以看出新建分期系统的曲线下面积(AUC)为0.785(95% CI：0.698～0.873)，高于CCSG/POG分期：0.775(95% CI：0.688～0.862)、TNM分期：0.682(95% CI：0.579～0.786)、PRETEXT分期：0.665(95% CI：0.566～0.764)，所以新建预后评分系统对肝母细胞瘤患儿5年生存率的预测能力优于其他三个分期系统。

同样我们这项研究也有几点不足之处：①此项研究为回顾性研究，在患儿入组前治疗方案就已经存在；②关于肝母细胞瘤预后的危险因素方面很多潜在的或是以前报道的危险因素我们没有涉及到，比如：孕期母亲所处的危险因素，肿瘤的破裂或是肝外腹腔内的肿瘤侵犯[13,14]；③在此项研究中我们认为患儿的年龄、性别、血小板计数、肝母细胞瘤分型与患儿预后没有统计学意义，但是这些因素对患儿的影响并未明确，有研究报道年龄相对较大的患儿比相同分期的年龄较小的患儿预后差[9]，胎儿型的肝母细胞瘤有更好的预后，小细胞未分化型肝母细胞瘤预后最差[15]。所以在以后的研究中我们需要进一步收集更多的患儿资料进行更详细的分层，以便建立更科学的分期系统为临床服务。

总之，本项研究我们通过统计得出肝母细胞瘤患儿预后的危险因素，从而建立初步的预后评分系统来预测肝母细胞瘤患儿预后，在预测功能上相比其他几个分期系统有更好的参考价值。

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肝母细胞瘤
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