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尿道下裂是小儿泌尿生殖系最常见的先天性畸形之一，确切的发病原因目前尚不清楚[1,2]。其在男婴中的发病率约为1/300，且其发病率近年来呈逐渐增加趋势[3]。国内最新的流行病学调查发现，1996年至2008年我国尿道下裂发病率约为0.903%[4]。重度尿道下裂是指阴茎严重下曲，尿道外口位置在阴茎伸直后位于阴茎阴囊交界处或阴囊、会阴部，多合并阴囊转位[5]。重度尿道下裂虽只占尿道下裂的25%[6]，但其治疗是尿道下裂治疗中最困难的部分，并且其在合并有双侧隐睾时需行性别鉴定。
尿道下裂的手术方式繁多，已报道的手术方法多达300余种，但至今尚无一种被所有医师接受的术式。重度尿道下裂畸形严重、修复难度高、术后并发症发生率高，手术修复方式的选择在学界更是颇具争议。
重度尿道下裂手术修复主要包括2个步骤：①矫正阴茎下弯；②成形尿道。目前国际、国内关于重度尿道下裂的手术修复方式主要分为一期手术及分期手术两类，而关于二者的选择亦有较大差异，国外报道关于近端型尿道下裂，更多学者趋向于选择分期手术[7]，而国内则更倾向于一期修复[8]。本文重点介绍目前常用的几种重度尿道下裂手术方式，并根据文献分析其优缺点。
Duckett术对于伴有阴茎弯曲畸形且尿道缺损不严重的病例是一种较好的术式选择，可就地取材。因为包皮内板组织接近尿路上皮、抗尿液刺激力强，无阴毛生长，且带蒂包皮有良好血运，成活和抗感染力强。其缺点是操作复杂，手术技巧要求高，初学者往往手术后并发症很高，需积累经验方能取得满意效果，这也给该术式的普及造成了很大障碍。
术后并发症主要为：尿道狭窄、尿道瘘、尿道憩室和阴茎下弯复发等。国外报道Duckett术的术后并发症发生率从10%～50%不等[9]。北京儿童医院自1980年起应用该术式，早期成功率低，随着经验积累及技术改进，成功率逐年提高[10]。姚海军等[11]报道行Duckett术患儿55例，术后发生尿瘘10例，尿道狭窄1例。Zheng等[12]报道一期Duckett术的术后并发症总体(包括早期及晚期并发症)发生率为24%，主要包括瘘、伤口感染及狭窄。Castagnetti和EL-Ghoneimi[13]对过去20年尿道下裂手术做系统评价，其中关于Duckett术共有535例，总体术后并发症发生率为37.9%，其中瘘及裂开的发生率为22.4%，狭窄发生率为12.5%。
对于尿道缺损长的重型尿道下裂，其带血管蒂包皮管长度不能弥补尿道缺损时，可利用尿道口周围皮肤做一皮管，由于尿道口周围皮肤多位于阴囊纵隔，也有固定的血管支配，而且尿道成形的应用减少了带蒂包皮瓣的长度，更充分地保证了成形尿道的血液供应，同时，近端尿道吻合口可用阴囊肉膜来保护，与带蒂包皮管吻合[14]。
北京儿童医院报道对于阴茎皮肤发育较好的重度尿道下裂患儿使用Duckett＋Duplay术与Duckett手术效果相近[10]。袁淼等[15]报道，使用Duckett＋Duplay手术治疗重度尿道下裂，术后总并发症发生率为18.5%(20/108)，术后发生尿瘘11例(10.1%)，吻合口狭窄6例(5.6%)，尿道口狭窄伴憩室形成3例(2.8%)。Tiryaki报道[16]Duckett＋Duplay手术完成34例近端型尿道下裂，手术总成功率为74%，瘘发生率为20.5%，狭窄发生率为8.8%。
尿道下裂的治疗最初为分期手术，但20世纪80年代以来一期修复已基本替代了早期的分期修复，成为当前的主流术式。然而近年来随着尿道下裂手术远期效果不断受到关注，一些学者意识到对于某些难治性尿道下裂，如重型或多次手术失败病例，片面追求一期修复可能会面临较高的并发症风险，造成再次修复的难度进一步加大，甚至遗留阴茎外观及功能上的严重障碍。因此，分期修复的概念又重新被提出并受到关注[18]。
重型初治下裂分期手术适应证包括：①纤维化尿道板造成的重度阴茎下曲(>45°)，需切断尿道板才能达到充分的弯曲矫正，同时造成长段尿道缺损；②局部皮肤材料不足以完成矫形；③阴茎发育不良、阴茎头窄小，一期手术难以达到正位开口；④严重的阴茎阴囊转位，其矫正可能因创伤范围过大而危及成形尿道；⑤背侧包皮帽皮肤量不足或其形态、血供模式不适合取带蒂皮瓣重建尿道；⑥勉强一期手术难以得到可接受的外观；⑦手术医生对尿道下裂手术矫治经验不足[19]。
分期手术主要分为2个步骤：一期矫正阴茎下弯，主要术式包括：①Byars手术(背侧包皮转至腹侧预铺平整的尿道床并填入阴茎头缺损区)；②Bracka手术(取口腔黏膜片或者包皮预铺尿道板)；③一期部分尿道成形的手术(部分重建尿道)。二期成形尿道，根据尿道板质量和宽度采用新尿道口与阴茎头之间原位皮瓣卷管(Duplay)、纵切卷管(Snodgrass)或Thiersch等方式。
刘毅东等[20]报道预置尿道板分期手术完成重度尿道下裂27例，4(14.8%)例术后出现尿道瘘。有学者报道使用Byars术完成尿道下裂分期手术128例，总并发症发生率为11.8%，其中有7例(5.4%)出现尿道瘘，5例(3.9%)出现伤口裂开，2例(1.5%)尿道狭窄[21]。Moursy[22]报道分期手术完成重度尿道下裂41例，总并发症发生率为15%，有2例(5%)尿道口狭窄，3例(7.5%)出现尿道瘘，1例(2.5%)出现阴茎头裂开。
尿道下裂尤其是那些中重度尿道下裂合并有小阴茎的手术治疗是对每一个小儿泌尿外科医师的挑战，其整体手术效果尚不满意。为降低手术难度，提高手术成功率，术前使用激素治疗以改善患儿阴茎长度、阴茎头直径和包皮组织的血管密度已经成为许多小儿泌尿外科医师的常用手段。然而对于激素的选择、使用时间、剂量甚至疗效都存在较大争议。
阴茎的发育主要依赖于由睾丸间质细胞分泌的睾酮(testosterone，T)，在5α还原酶作用下转化为双氢睾酮(dihydrotestosterone，DHT)，再作用于雄激素受体并使阴茎增长[23]。妊娠前15周胎盘分泌的绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)刺激睾丸间质细胞分化并分泌睾酮。15周后胎儿下丘脑、垂体发育成熟，由下丘脑产生的促性腺激素释放激素(gonadotropin releasing hormone，GnRH)刺激腺垂体分泌促性腺激素，包括促黄体生成素(luteinizing hormone，LH)和促卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)，与HCG共同作用，刺激睾丸间质细胞分泌T，并转化为DHT后与靶细胞的受体结合，刺激阴茎发育成熟[24]。因此，下丘脑-垂体-性腺轴(HPG轴)及雄激素合成和转化过程中任何一个环节出现异常，激素受体及其后信号传导系统的异常，均可影响阴茎的发育[25]。通过以上机制外源性雄激素(T和DHT)和HCG被广泛应用于临床上尿道下裂的术前治疗，以期为手术的顺利进行创造良好的解剖条件。解剖因素不仅影响尿道下裂手术方式的选择，而且对手术的最终结果起着至关重要的作用[26,27]。而解剖条件包括尿道外口的位置、阴茎弯曲程度以及尿道板的发育情况均与患儿体内的激素水平密切相关[28]。
目前，外源性雄激素的使用主要有T和DHT 2种。其给药途径主要有2种，一种是通过肌肉注射，一种是局部外用给药。偶有学者报道通过口服给药[29]。
外源性雄激素的应用剂量和浓度各不相同。Ishii等[30]报道了17例日本平均年龄为1.4岁的尿道下裂伴有小阴茎的患儿使用庚酸睾酮25 mg肌肉注射，每4周1次，当阴茎长度达到同龄儿平均水平即予以停药，最多重复3次，注射1次的有3例，注射2次的有5例，注射3次的有9例，治疗前阴茎长度为(2.79±0.37)cm，治疗后阴茎长度增长了(1.01±0.50)cm。巴西里约热内卢一泌尿生殖研究所抽取26例尿道下裂患儿，随机分配为2组，一组直接行手术治疗，另一组手术前予以1%丙酸睾酮膏剂局部外用于阴茎每天2次，持续30 d，采用免疫组织化学技术对2组术中包皮组织标本进行标记后，显微镜下观察发现使用激素组包皮中的血管绝对数量和密度显著高于未使用组，认为术前雄激素治疗可以使尿道下裂获得较好的手术效果[31]。DHT在尿道下裂的术前应用报道目前仍较少。Kaya等[32]随机选择75例尿道下裂患儿分成2组，一组在术前予以2.5%的DHT局部外用于阴茎体和阴茎头3个月，另一组作为对照组术前不用任何激素治疗，2组均采用尿道板纵切卷管成形术，术后随访1年比较2组的手术后尿道瘘、尿道狭窄、阴茎头裂开、尿道憩室以及疤痕形成等并发症情况，发现使用DHT组的术后并发症明显少于对照组，认为DHT的使用能有效降低尿道成形术的手术并发症并且能有效改善患儿的阴茎外观。对于选择肌肉注射给药还是局部外用给药目前尚未有定论。为了比较这2种用药方式哪种更有效，有学者抽取21例尿道下裂合并小阴茎的患儿随机分配到肌肉注射组和局部外用给药组，比较2组用药后阴茎长度和阴茎头周长的增长情况，发现2种用药方式都能够有效促使阴茎长度和阴茎头周长的增长，并且2组之间疗效的差异没有统计学意义[33]。亦有学者报道局部外用给药会使患儿的父母尤其是母亲暴露在药物刺激之下并产生负作用，同时局部外用给药的药物剂量不容易控制，易使患儿血液中的睾酮过度增高，从而使患儿出现会阴部过早出现毛发，患儿易攻击性等并发症，认为局部外用给药方式不可取[34]。
HCG是胎盘滋养层细胞分泌的一种促性腺激素，是胚胎期刺激睾丸发育的生理活性物质。HCG作用于睾丸间质细胞HCG受体，刺激其发育增大并分泌睾酮促进发育不良的阴茎生长。HCG均通过肌肉注射给药，一般每次肌肉注射HCG的剂量为500～2 000 U，3岁以下患儿每次500～1 000 U，3岁以上患儿可以用到每次2 000 U，每周肌肉注射2次，总量为10 000～20 000 U，使用1～2个疗程。多数患儿在使用后都可不同程度的促进阴茎发育。潘永斌等[35]报道21例尿道下裂伴有阴茎发育不良的患儿在术前使用HCG 1～2个疗程均能使阴茎阴茎头直径达到1.2 cm，停药后1个月予以手术治疗，获得了较好成功率和阴茎外观，手术效果满意。Koff和Jatanthi[36]认为尿道下裂患儿在使用HCG后阴茎并不是均匀增长，尿道口近段阴茎增长明显，使尿道口前移，阴茎大小及阴茎下弯程度得到改善，大约67%的患儿只通过包皮脱套即可矫正阴茎下弯，这可能与尿道外口远近段组织的雄激素受体不同有关。同时，术中见包皮组织更丰富，并且血管蒂厚度增加，血供更丰富，使手术操作更加简单有效，约25%的患儿由原来的使用阴茎岛状皮瓣才能完成修复的，在使用HCG治疗后，仅使用局部尿道口包皮瓣即可修复尿道下裂。再者，使用HCG后使阴囊上的毛囊更容易显现，有利于手术再造尿道时不把有毛发的皮肤带入重建尿道中。有报道在一组兔尿道下裂动物模型试验中发现HCG治疗不仅能促使兔阴茎外观增大，并且能提高阴茎包皮组织中的血管表皮生长因子的表达，促进伤口愈合[37]。HCG除单独用药外，还可与T、DHT进行交替用药。在近期的1篇系统评价中提到被纳入研究的14组尿道下裂患儿中有5组患儿采取了HCG与雄激素的交替用药方法，取得较满意的治疗效果[38]。HCG治疗也有一定的局限性，其对于原发性睾丸功能不全或无睾丸者完全无效。尿道下裂的病因很复杂，雄激素受体的生理功能、5α还原酶的功能、睾丸类固醇激素的产生都可能是尿道下裂的原因[39,40]。Husmann[41]认为，雄激素受体异常及睾丸类固醇激素分泌障碍的患者，使用HCG不能达到有效的血液睾酮浓度，对阴茎增长的效果较差，与雄激素比较，后者更能有效的促进阴茎增长。国内有学者对此持不同观点，认为肌肉注射外源性睾酮会影响下丘脑-垂体-性腺轴，并抑制体内自身睾酮的分泌，不利于患儿睾丸的发育，故主张使用HCG替代，并能取得与睾酮相似的临床效果[42]。
激素刺激虽然能够有效增加阴茎的长度和阴茎头的直径，但是由于其副作用的不确定性，其在临床的应用仍然存在争议。目前，国内外大部分学者一致认为术前短期应用激素会使尿道下裂患儿出现不同程度的男性化表现及性早熟表现，如情绪变化、阴茎勃起、会阴部毛发过早出现、会阴部色素沉淀以及增加术中出血等，但这些副作用都比较轻微，一般都在停药后3～6个月消失获减轻，并且这些并发症在局部外用给药途径中出现的较为频繁，而在肌肉注射治疗出现较少[43]。一些可能出现的较为严重并发症比如骨龄提前或骨骺早闭未见有报道。但一些学者认为激素的刺激治疗确实能够改善尿道下裂患儿的解剖条件，从理论上讲更多的组织可以覆盖尿道，减少张力，应该可以提高尿道下裂手术的成功率，但事实却如之相悖[44]。Gorduza等[45]报道126例尿道下裂患儿均选择Onlay尿道成形术，其中随机抽取30例术前使用激素治疗，未使用激素组的术后并发症发生率为23.9%，激素组的术后并发症发生率为40%，其中术前激素治疗停药3个月以上的手术并发症发生率为30.4%，3个月内手术的并发症发生率高达71.4%，术前激素治疗反而增加了患儿的阴茎头裂开和尿道瘘的发生。雄激素水平较高可能会抑制愈合过程是其原因之一[46]。在一些动物实验中发现过早的使用激素反而会促使成年后永久性的阴茎短小，并且会有潜在影响生育功能的危险[47]。
目前，对于尿道下裂，不管是在分型、手术还是预后判断上均无标准及客观指标，且仍需要更长远的随访来了解远期效果。此外对于影响预后的因素仍需探究，以进一步提高手术成功率。根据以上的数据，总体上而言，分期手术术后并发症发生率低于一期手术，但是分期手术的问题在于手术次数增加，增加患儿家庭经济负担及心理负担，然而对于手术经验不足的手术医师而言是一种非常好的选择。尿道下裂手术学习曲线长，需要大量的经验积累，是一个不断进步的过程，在临床上应根据患儿具体情况、尿道板材料及术者自身经验等选择具体术式。
术前激素治疗是重度尿道下裂治疗的一个重要方向，并且已得到广泛应用。针对北美51家小儿泌尿外科的一项问卷调查显示在获得回应的27家机构中，有21家医疗机构把术前激素治疗作为一种重要手段来治疗尿道下裂，仅有6家医疗机构极少使用术前激素治疗[48]。并且，术前使用激素的指征较为明确，仅针对那些包皮较少、阴茎外观短小、阴茎头或尿道板不够宽和再次手术的尿道下裂患儿[49]。但目前术前激素治疗的应用还不规范，各家对激素的选择、给药途径、剂量以及停药指征报道不一，临床效果及副反应也不十分确定。临床报道还停留在小病例组经验观察的基础上。只有进一步进行系统的、规范的基础与临床研究，才能进一步明确激素的使用周期、最佳给药途径和确切的临床效果以及药物的中远期毒副作用。
