综述
儿童尿路感染相关因素研究新进展
中华小儿外科杂志, 2015,36(10) : 796-800. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3006.2015.10.021
引用本文: 翟荣群, 文建国. 儿童尿路感染相关因素研究新进展 [J] . 中华小儿外科杂志, 2015, 36(10) : 796-800. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3006.2015.10.021.
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尿路感染(urinary tract infection,UTI)是指各种病原微生物在泌尿系统生长繁殖并侵犯尿路黏膜或深层组织而引起的急、慢性炎症反应。它在儿童中的发生率为7%左右[1],治疗不当可造成不良后果甚至死亡。反复发生UTI的患儿常常存在尿路畸形、排尿方式异常或滥用抗生素等。单纯性UTI治疗简单,效果较好,但是伴有其他相关因素的UTI治疗效果较差。因此,对UTI相关因素进行研究有助于提高UTI的治愈率。但是,现有儿童UTI相关因素的文献多为单因素研究,缺乏系统全面的多因素分析。本文总结分析了多个相关因素对儿童UTI发生发展和治疗的影响,为临床医生治疗UTI提供参考。

一、先天性泌尿系解剖异常

据文献报道首次患UTI者尿路梗阻和各种先天性发育异常发生率可高达10%。其中发现2.5%有肾盂输尿管连接处梗阻,0.5%有后尿道瓣膜,0.5%有原发性输尿管扩张;还发现巨大膀胱、重复膀胱等[2]。UTI患儿中膀胱输尿管反流(vesicoureteric reflux,VUR)发生率为22%~37%,其中75%~96%为Ⅰ~Ⅲ级,反流程度越重,尿路感染的风险越高[2,3]。包茎和包皮过长也增加儿童患UTI的风险。Shaikh等[1]的研究发现进行了包皮环切术的男童中发热性UTI(febrile UTI,fUTI)的发病率(2.4%,95%CI 1.4~3.5)远远小于未进行包皮环切术男童(20.1%,95%CI 16.8~23.4);有研究发现在6~12个月男童中进行包皮环切术者fUTI发生率为0.3%,未进行包皮环切术者为7.3%[1]。在未进行包皮环切术男孩中首次感染时间平均为出生后4个月,其中35%在之后的3个月内复发。尽管包皮环切术可以降低UTI的风险,但是一般情况下想要减少1例UTI需要进行至少100例包皮环切手术,而在UTI高危人群如Ⅳ~Ⅴ级VUR男孩中减少1例UTI发生只需要进行4例包皮环切术[4];提示UTI高风险男童应进行包皮环切手术。伴有上述结构异常的UTI患儿在纠正结构异常之前应进行长疗程抗生素治疗。Ⅰ~Ⅲ级VUR患儿可进行内科保守治疗;对于IV级及以上的VUR,反复肾盂肾炎或已经有肾瘢痕形成者或者内科治疗不能控制的UTI应考虑手术治疗。膀胱再植术成功率高、并发症少,可降低UTI的发生率,术前预防性使用抗生素对于肾损害的发生率没有差异。因此,对于反复发生UTI且伴有尿路结构异常的患儿应当尽早进行相应的治疗,纠正结构的异常[5]

二、功能性排尿和排便异常
1.功能性排尿障碍

小儿功能性排尿障碍是指儿童泌尿系统无明显解剖异常也无神经系统疾病而表现出的膀胱功能障碍,其常见临床表现有储尿期症状如尿频、尿急、尿失禁和排尿期症状如排尿无力、用力,尿不尽感。其发生机制尚不清楚,引起小儿功能性排尿异常常见的原因有心理和社会因素(如儿童担心湿裤造成不良后果而人为抑制排尿,最终造成逼尿肌功能异常),先天性膀胱功能异常(如先天性逼尿肌-括约肌不协调),高尿钙症等。功能性排尿障碍可以使UTI的发生率增加。有研究发现患有功能性排尿障碍的患儿VUR发生率增加,膀胱中残余尿增多增加了细菌在膀胱中的停留时间,膀胱扩张和输尿管黏膜损伤也可增加细菌入侵的机会;另外患儿会阴部卫生状况较差、伴随排便功能障碍等也可引起UTI。治疗措施与神经源性膀胱相似,定时排尿、两次排尿法和清洁间歇导尿较常用,对预防UTI效果较好;Desantis等[6]报道生物反馈治疗对UTI和尿失禁有效率约为80%;膀胱颈切开术效果不佳且可出现尿失禁。因此,不建议对功能性排尿异常儿童进行此手术。

2.排便异常

便秘是引起UTI的一个危险因素。目前推荐使用罗马Ⅲ标准诊断儿童功能性便秘。分析便秘和UTI关系的研究多数认为有效缓解便秘可以阻止UTI进展和复发。Dehghani等[7]的研究发现便秘女孩多于男孩,还发现随着便秘症状的缓解,89%患儿白天尿失禁消失,63%患儿晚上尿失禁消失,所有没有尿路解剖异常患儿的UTI均不再复发;他们认为患儿长时间便秘直肠持续扩张可刺激膀胱影响逼尿肌的功能,造成尿失禁,膀胱输尿管反流和尿急等。因此对于存在尿路症状的便秘患儿均应进行尿液细菌培养和尿路影像学检查。近年来随着膀胱直肠功能障碍(bladder bowl dysfunction,BBD)概念的提出,二者的联系以及相互影响的机制或许可以得到更好的研究[8]

三、易伴发UTI的疾病
1.脑、脊髓、神经疾病

脑脊髓神经损伤主要是通过影响膀胱及直肠功能从而影响患儿UTI的发生率,此类患儿常伴有运动功能异常、长期卧床、导尿管导尿等。控制膀胱排尿的神经受损可造成神经源性膀胱,逼尿肌过度活动,导致尿失禁、尿潴留或残余尿增多使细菌在局部繁殖;直肠神经损伤导致的大便失禁或便秘均可造成局部细菌繁殖侵入尿路而引起UTI。神经脊髓损伤造成的UTI病原菌主要为大肠埃希菌、肠球菌属以及肺炎克雷伯杆菌等肠源性格兰阴性菌。Aníqilájé等[9]发现在Makurdi,Nigeria脑瘫患儿中UTI的发生率为38.5%,是对照组的10倍。Adriaansen等[10]进行的多中心纵向研究报道脊髓损伤后1、2、5年内UTI的发生率分别为56.5%、58.3%和58.9%。Martins等[11]研究发现脊髓损伤患者发生UTI后细菌对氨苄西林,磺胺甲恶唑-甲氧苄氨嘧啶和诺氟沙星耐药率较普通UTI患者高,分别达73.3%,60%和33.3%,如果抗生素使用不合理又可导致细菌耐药性增加,为避免治疗失败更加需要进行药敏试验。脑脊髓神经损伤患者无症状性菌尿不需要药物治疗,使用亲水性涂层导尿管导尿和注射肉毒杆菌毒素并不增加UTI的发病率,预防UTI的主要措施为降低膀胱压力和尽量避免膀胱内留置导尿管[12]。影像尿动力学检查是明确脑脊髓神经损伤引起排尿病理生理改变的主要方法。因此,推荐对于所有脊髓损伤患者行尿动力学或影像尿动力学检查;对于骶髓上脊髓损伤患者在骶髓反射恢复后立即进行检查;对于骶髓损伤患者在急性期或早期康复结束后尽早进行检查。然后,根据具体情况制定尿液引流计划并决定是否使用抗生素。神经脊髓损伤引起的下尿路功能障碍大多难以恢复。因此,应采取各种措施控制原发病,保护上尿路功能,防止下尿路功能恶化,并配合康复训练改善排尿功能。膀胱功能训练(留置导管法、Crede排尿法、间歇导尿法、电针疗法)可以使部分患儿获得自主排尿能力,降低脊髓损伤患者UTI的发生率。对于抗胆碱能药物治疗效果不好的膀胱过度活动症的患儿,逼尿肌注射肉毒杆菌毒素可以使65%~78%患儿排尿得到控制[13];但是该方法对治疗无顺应性膀胱(non-compliant bladder)的患儿效果较差甚至无效。注射肉毒杆菌毒素治疗神经源性膀胱证据等级较低,但是效果确切,可作为常规治疗无效患儿的一个选择。

2.糖尿病

尼日利亚的一项回顾性研究发现儿童中1型糖尿病的发病率为3.1/1 000,患儿大多数来自社会经济状况较差的家庭,其中UTI的发生率为36.4%[14]。糖尿病患儿无论是无症状性细菌尿还是症状性UTI的发生率都比非糖尿病患儿高。有11.1%的糖尿病儿童以UTI为首发症状入院[15]。糖尿病患儿发生UTI概率增高的原因尚不清楚,虽然在尿液中添加糖分可以使细菌繁殖加快,但是二者的关系还不能确定[16]。糖尿病患者尿液中蛋白质含量也增加,但是Kramer等[17]研究发现尿液中蛋白质增加患者和正常人UTI的发生率没有显著差异。大多数研究表明糖尿病患儿中无症状性细菌尿对患儿近期预后并无不良影响,多数患儿糖尿病控制后UTI症状也会改善。儿童糖尿病合并UTI不宜预防使用抗生素,要及时调整血糖,注意环境卫生及个人卫生,适度运动,儿童糖尿病合并UTI患者血糖控制范围尚无报道,尤其是餐后血糖,是否应控制在肾糖阈以内有待我们进一步的随机对照试验来验证,有症状时可使用抗生素,疗程宜短。

3.尿路结石

在发达国家,儿童尿路结石占全人群尿路结石患者的1%~3%。尿路结石儿童中UTI的发生率为8%~45.9%,低龄儿童发生率更高,婴儿高达75%[18,19]。与成人尿路结石不同,儿童尿路结石的发生率无性别差异。感染石儿童尿培养阳性率和临床感染率分别为44.7%和18.4%,而非感染石分别为4.9%和2.4%,感染石较多合并尿路梗阻,伴有梗阻患儿比不伴有梗阻患儿UTI的发生率高。2008年,我国大量婴幼儿因服用三聚氰胺污染奶粉引起泌尿系统结石。研究显示83.6%三聚氰胺泌尿系统结石发生于2岁以内[20],其中5.5%患儿并发UTI[21]。尿路结石常引起尿路梗阻,尿路黏膜损伤,高尿钙症等。细菌易于吸附于结石表面,UTI也可促进结石的形成,二者互为因果。因此治疗UTI应注意患儿有无尿路结石的存在。凡是合并尿路结石的UTI患儿均应进行溶石、排石或取石治疗,并寻找结石形成的原因。当结石体积较大或伴有先天畸形同时需要手术矫正或者畸形限制了内镜的使用时,考虑外科手术治疗。

4.免疫低下及使用免疫抑制剂

正常免疫力是人体抵抗细菌入侵的保证,当患儿有先天性和/或获得性免疫缺陷、免疫低下的疾病或使用免疫抑制药物时,如AIDs、先天性免疫功能缺陷、慢性肾病、慢性肝病、营养不良、恶性肿瘤、器官移植术后和系统性疾病使用免疫抑制剂等都会造成患儿对外界病原微生物抵抗力下降,使细菌更易侵入人体并在体内定植,尤其是条件致病菌感染的发生率增加。Gargah等[22]对17例肾移植术后常规使用免疫抑制剂的法国患儿进行研究,术后第1个月有9例患儿发生UTI,5例在第1个月以后发生UTI,3例在两次随访均发现UTI,发生率为14/17(82%)。Roberto等[23]的研究发现,肾移植术后使用免疫抑制剂的患者3~75 d内UTI的发生率为19/52(37%)(平均19.5 d)。Wei等[24]报道肾病综合征患儿UTI的发生率为30%~43%。对于此类患儿,发生UTI后难以依靠自身免疫能力对病原体进行清除,应当及时使用抗生素,严重者可首先根据经验使用抗格兰阴性菌的广谱抗生素,待药敏试验结果回示后及时调整药物种类。必要时停用免疫抑制剂。

四、医源性感染
1.侵入性诊治

侵入性诊治是引起医源性UTI最常见的因素,其中对UTI的影响研究最多的为导尿管相关尿路感染(catheter-associated urinary tract infection:CAUTI),其他侵入性治疗如尿道镜检查,膀胱冲洗,尿道手术术后等均是UTI的危险因素。

CAUTI是指患儿留置导尿管过程中或拔除导尿管后24 h内发生的UTI。CAUTI在PICU导尿患儿中的发生率为(1.29~6.42)/1 000 d[25,26],导尿管的使用改变了正常的排尿模式,没有了正常排尿时尿液对尿道的冲刷作用;插管过程中不严格遵循无菌操作以及插管过程中造成的尿道损伤破坏尿道正常的黏膜屏障;留置尿管过程中改变了尿道局部的生理环境,引流系统开放和密闭不严等均可能是造成UTI的原因。CAUTI发生率随留置时间增加,留置2周以上发生率接近100%。预防CAUTI首先应严格掌握适应证,选择适当型号导尿管,在插管过程中严格遵循无菌原则,留置过程中更换尿袋和排出尿液均应严格按照无菌要求进行操作,合理安排膀胱冲洗次数,尽量减少尿管留置时间,使用涂层导尿管等。Lusardi等[27]报道预防性使用抗生素对于CAUTI没有明显作用,因此,使用导尿管过程中不需要预防性使用抗生素,出现症状时可去除导尿管并根据药敏试验结果静脉使用或口服抗生素。而Marschall等[28]的研究发现短期使用导尿管后预防性使用抗生素可以减少拔管后UTI的发生率,但预防性使用抗生素应权衡利弊后再做决定。

膀胱冲洗可以减少膀胱内细菌的繁殖,但是应适当控制膀胱冲洗的次数,冲洗次数过少或冲洗过于频繁不但不能减少细菌繁殖反而可以增加发生UTI的概率。而印度的一项研究发现膀胱冲洗对CAUTI无预防作用[29]。因此膀胱冲洗应尽量避免,必要时可控制在每周2次,应使用一次性无菌材料,不建议局部使用抗生素,严重时可口服或静脉注射抗生素。

2.不合理使用抗生素

近年来由于国内抗生素应用的不规范,细菌耐药现象越演越烈,细菌耐药呈上升趋势,甚至出现了超级耐药菌。文献报道儿童UTI最常见的大肠埃希菌对氨苄西林、美洛西林、的耐药率超过90%,头孢唑林接近90%,头孢噻肟的耐药率也较高[30]。细菌耐药的升高可导致UTI复发的概率增加。另外抗生素使用不合理还可以破坏尿路的正常菌群,造成二重感染。因此发生UTI时要尽量避免经验使用抗生素,应进行细菌药敏试验后再使用或调整抗生素的种类。无症状性菌尿患儿应鼓励使用抗生素以外的方法治疗。

五、生活方式

常见的影响UTI的不良生活习惯有习惯性憋尿,摄入水量少,久坐以及经常穿紧身且通气差内衣等。Afshar等[31]报道经常服用新鲜果汁尤其是浆果汁可以降低UTI的发生率。Salo等[32]研究发现服用蔓越橘果汁和安慰剂没有减少复发性UTI例数,但是服用蔓越橘汁却可以减少UTI复发的次数。在一些反复发生UTI的患儿中,往往有不止一种不良生活习惯同时存在,提示反复发生UTI的患儿的治疗应从改变生活习惯开始。生活习惯对UTI的影响值得继续研究。

六、其他因素

近年来固有免疫因素在UTI中的作用研究较多的是Toll样受体(toll-like receptors,TLR)包括TLR-2、TLR-4和TLR-11。TLRs是参与非特异性免疫的一类重要蛋白质分子,也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。Ragnarsdóttir等[33]发现无症状性菌尿患儿TLR-4表达水平显著低于同龄健康儿童,且原发无症状性菌尿患儿的TLR-4表达水平低于初次尿感后继发无症状性菌尿患儿的水平。TLR-2的A753G等位基因携带人群的无症状性菌尿患病率明显较高。Ragnarsdóttir等[34]在瑞典儿童中发现在UTI儿童中TLR-4基因启动子变异导致TLR-4表达下降或者基因缺陷与其发生感染具有相关性。TLRs属于I-型跨膜受体,由胞外区(LRR,富含亮氨酸的重复序列,识别PAMPs(pathogen-associated molecular patterns),跨膜区和胞内区(含TIR结构域,激活下游信号通路)三部分组成。针对不同的病原体,TLRs通过胞外区识别并结合某些病原体或其产物所共有的高度保守的特定分子结构(PAMPs),如脂多糖、肽聚糖、核酸、磷壁酸等,进而引发一系列信号转导,导致炎症介质的释放,在固有免疫防御中起重要作用。每一类TLR单独或与辅助因子结合可识别一种或几种PAMPs。最近研究表明,TLRs还可识别某些内源性配体,如TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR6可识别热休克蛋白、坏死的小管细胞及细胞外基质成分等[35]。TLRs作用机制包括MyD88-NF-κB途径即经典途径和MyD88非依赖途径。经典途径是尿路感染固有免疫最重要的途径,但最新研究表明,在膀胱炎中存在一种cAMP/cAMP反应元件结合蛋白(CREB)途径,且此途径比经典途径更迅速、快捷。另外Tóthová等[36]报道UTI与高水平氧化和羰基压力,肾脏中MCP-1和MPO表达上调有关。在细菌感染后TLR4可以降低肾脏中MCP-1和MPO水平与氧化和羰基压力。此外,国内有人研究发现血中SP-D(表面活性蛋白D)浓度升高是UTI的易感因素。对于UTI在此水平尚无相应的治疗药物和试剂应用与临床,但是随着UTI分子水平研究的深入,我们或许可以找到预防和治疗UTI的更好的方法。另外,女性和低龄也是UTI的危险因素。

总之,UTI相关的因素很多,且常常多个因素同时存在。这些相关因素不但使UTI发生率升高,也使治疗难度增加。儿童UTI尤其是复杂性UTI,在诊治过程中应当特别注意其自身有无先天性结构异常、免疫力低下、伴随其他疾病、是否正在使用抗生素和有无不良生活习惯等情况,尤其应注意预防医源性UTI,对于存在UTI高危风险的患儿可预防性进行包皮环切术。因此,遇到UTI患者时,我们不但要对其相关因素进行评估,还要根据评估结果调整治疗方案,这样才能增加治愈的可能,减少患儿的复发。UTI患儿要鼓励其多饮水,培养良好的卫生习惯,还要告知患儿保持愉快的心情,必要时在进行药敏实验的前提下口服或静脉注射抗生素,不建议局部使用抗生素和预防性使用抗生素。

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