本综述介绍了苗勒管永存综合征(PMDS)疾病的特点，总结了历年国际及国内范围对该病的病案报道，综合近五年的对该病研究的文章，分别从病因、临床表现、诊断和鉴别诊断以及治疗方面做了详细的描述，并从PMDS患病的可能病因入手，在讨论中创新性地提出了胎儿早期注射AMH(抗苗勒氏激素)以促进MD(苗勒管结构)的继续退化，以达到治愈目的的观念。
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苗勒管永存综合征(persistent Müllefian duct syndrome，PMDS)又称为持久苗勒管综合征，属于一种非常罕见的男性假两性畸形。该疾病特点为苗勒管结构(Müllefian duct, MD)(即子宫、输卵管和上1/3的阴道)在男性胚胎时期退化不全，伴有正常男性化和46XY染色体核型。1939年Nilson[1]在一个患腹股沟斜疝的男性身上发现其疝内容为子宫而首次描述该病，至今有文献报道仍不足200例，在所有报道的案例中，患者可于任何年龄阶段发病并被诊断，年龄最大的是77岁，而最年幼的只有3 d[2]。据报道，患病的主体大多是儿童及青少年的群体[3]。因其发病率较低，现结合已有文献报道病例，对该疾病综述如下。
AMH也称为苗勒管苗勒抑制因子(MIF)，本质是一种二聚糖蛋白，由两个相同的亚基通过二硫键连接组成，在实验室中可以通过ELISA及免疫组织化学等方法被检测出来。AMH具有调节细胞分化和发育的作用，和睾丸的激素同样在男性胎儿的生殖器官分化中扮演重要的角色。胎儿的内生殖道在性别决定之前由苗勒管和沃尔夫管组成，在胚胎8周内两者同时存在，位置比邻，共用血供。男性Y染色体决定睾丸的形成，在男性胚胎8周后，由睾丸间质未成熟的支持细胞产生并分泌在局部的AMH使同侧的苗勒管退化，前列腺小囊和睾丸附件即是其退化的残留。2周后沃尔夫管分化为输精管、附睾和精囊。在女性胚胎则由苗勒管分化为输卵管和子宫，沃尔夫管退化消失[4]。男性体内的AMH并非在MD退化后也随之消失不见，而是从胎儿期MD发生退化的开始直到个体青春期均保持较高的分泌水平，青春期之后AMH水平迅速下降，直至成年后保持着较低水平的分泌。
刘国昌等[5]曾探究过AMH在儿童外生殖器畸形诊断中的价值。在患儿睾丸有无组织功能评价上，AMH可以提供可靠的依据；在外生殖器模糊的儿童，对于真假两性畸形及雄激素不敏感综合征等疾病的诊断上，AMH水平的高低有重要提示作用；对于尿道下裂的发病，AMH可能通过抑制睾酮的合成而起作用[6]。
在AMH的合成、分泌及发挥作用的过程中，各种因素使该过程中断后都会影响MD的退化，导致PMDS的发生，其中最常见的是AMH基因的变异。Renu等[7]测定负责AMH激素的基因调控定位在19号染色体的短臂p13.3，通过跨膜的丝氨酸/苏氨酸激酶Ⅱ型受体(AMH2RⅡ)发挥生物学作用。Knebelmann等[8]1991年首先报道在同患PMDS的亲兄弟三人中，他们编码AMH的基因中第5外显子第2 096位点发生突变，GAA突变为TAA，GAA编码谷氨酸，而TAA则是终止密码子，这就导致基因的翻译提前终止。Loeff等[9]认为AMH基因大段的缺失或插入及会影响基因调节、转录、翻译过程的点突变均可能导致胚胎时期AMH的表达缺陷，进而导致两性畸形的发生。姜海洋等[10]曾就国内外AMH的基因表达及其调控机制进行过综述，指出雄激素、生殖细胞、卵泡刺激素及转录调控因子均对AMH基因表达的调控有重要作用。
PMDS患儿的临床表现通常特异性不高，患儿大多因腹股沟疝、双侧隐睾、少精及不育甚至生殖系统肿瘤而就诊。
根据残留MD结构的解剖特点，临床上将PMDS大体分为2型：第一型为男性型，为绝大多数患者的临床表现，占80%～90%，亦称腹股沟疝型。
根据疝内容物种类和有无伴随睾丸异位，男性型又表现为两种临床亚型，第一亚型只单纯表现为一侧腹股沟疝，多为直疝，疝内容物为未退化的子宫及同侧输卵管，临床最多见；第二亚型除具备第一型特征外，对侧睾丸未正常降至阴囊，并与对侧输卵管自腹膜外越过中线进入该侧腹股沟疝囊内，与子宫及同侧输卵管共同成为疝内容物，此症状称为睾丸横过异位型(transverse testicular ectopia，TTE)。TTE是一种罕见的睾丸异位[13]，由Lenhossek等于1886年第一次描述，主要临床症状为单侧隐睾及单侧或双侧的腹股沟疝，且常伴有其他泌尿生殖器的异常：包括苗勒管源性囊肿[14]、输精管或肾发育不全、马蹄肾、肾盂输尿管连接处梗阻、尿道下裂、精囊囊肿、两性畸形(DSD)和阴囊异常等，这些病在患TTE的病人中都有报道[15]。
TTE及第二型即有此临床表现，第二型即称为女性型，表现为双侧隐睾，盆腔内有子宫和输卵管结构，双侧睾丸位于相当于卵巢的位置，即子宫在盆腔而睾丸被埋入子宫阔韧带中。大多病例中输精管与子宫侧壁紧密相连，并沿宫颈走行。为了更好地显示出残留苗勒管结构与尿道的关系，Gomez Veiga等[16]在1989年曾应用逆行尿道造影及排尿期膀胱尿道造影的方法证实了残留子宫与尿道相通，南京医科大学附属一院的居小兵等[17]在2008年曾应用术中的造影均证实了残留上半部分阴道与后尿道相通。
PMDS患者幼年时多有腹股沟疝病史或手术史，成年后通常是正常男性化体征，但大多并发不育症，精液分析为少精甚至无精[18]。文献报道的150例患者中只有5个生育了后代，而且在精液分析中只有2个人有2～3百万个精子细胞[15]。造成不孕不育的原因证实为与睾丸发育不全和由于苗勒管残留结构压迫射精管导致梗阻有关系。这些病人就是因为不育和腹股沟疝而前来就诊。
PMDS的患者有报道后期隐睾恶变后大多形成精原细胞瘤，卵黄囊瘤和混合性生殖细胞瘤病变也有报道。也有来源于苗勒管残留结构恶变引发的恶性肿瘤，报道的有腺癌(透明细胞)、鳞状细胞癌、乳头状囊腺癌和腺肉瘤[19]。
从影像学角度来讲，PMDS的术前诊断有相当的难度。CT、MRI和腹腔镜检查均对考虑有TTE的诊断很有帮助[15,20,21]。Adamsbaum等[22]建议对双侧隐睾患者行常规的超声检查，必要时增加CT及MRI的检查。居小兵等[17]建议术中常规行子宫造影以明确诊断．同时为以后的治疗提供依据和方向。
AMH和PMDS的发生具有相关性，因此AMH激素水平的测定有助于PMDS的诊断。特别是处于青春期前患有双侧隐睾的患者，可以通过测量血清中抗苗勒管激素AMH的水平来帮助早期诊断或鉴别诊断[23]，有的病例术前测定促黄体激素水平升高及睾酮水平降低，术后LH降至正常和睾酮水平又升高至正常，此等现象也有助于诊断[15]。染色体检查确定核型也是鉴别同其他真性两性畸形的必要检查[24]。
TTE有时术前就能诊断，但PMDS的诊断通常是行疝修补术或隐睾手术时探查发现并得到术后病理检查证实是苗勒管结构后确诊[25]。
PMDS最重要的鉴别诊断为混合型性腺发育不良 (MGD)，在MGD病例中，除了有残留的苗勒管结构外，还有表现模糊的外生殖器。最常见的是一侧性腺呈条索状合并MD结构，另一侧存在睾丸、输精管和附睾。MGD的染色体核型通常表现为45，XO/46，XY嵌合型。半数患儿，其发育不良的性腺逐渐发生恶变，其中最常见的是生殖母细胞瘤，但在条索状性腺中也可见精原细胞瘤和无性细胞瘤。因此，建议对所有混合性腺发育不良患儿的条索状性腺在儿童早期切除，手术治疗方法与先天性肾上腺皮质增生症类似[26]。
目前外科手术为PMDS的唯一有效治疗方法。出于对睾丸和输精管血供的保护，以前有学者认为可单纯行腹股沟疝修补或睾丸牵引固定，而对残留MD进行保留，但近年来有文献报道苗勒管结构恶变的病例[27]，故现大多小儿及成人泌尿外科医师均认为在注意保护睾丸等的血供前提下，对MD残留结构应予以尽可能的切除[13]。手术治疗的主要目标即是对残留MD结构、异位睾丸和腹股沟疝的处理。
行MD结构标准切除术式，即是在近子宫角处切断输卵管，保留输卵管伞和周围血管的完整，从子宫侧壁游离出输精管，并切除大部分子宫体，最后行腹股沟斜疝修补[16,27,28,29,30]。
除了行MD标准切除术式及行腹股沟斜疝修补外，还要处理TTE的单侧或双侧隐睾症。①对于横过异位在对侧阴囊内的睾丸，可以经阴囊中隔戳孔置入对侧阴囊[31]；②对于横过异位在腹股沟疝囊内的睾丸，其位置较低且恶变几率小，则直接行睾丸松解下降固定术[32]；③对于青春期前腹腔内的隐睾，若经充分松解后精索长度足够，或高位离断精索动静脉保留输精管和输精管动脉后睾丸可到达阴囊内，均建议行Fowler Stephens一期或分期下降固定术，但需术后密切随访观察；若精索过短或离断精索血管后仍不能降至可触及位置，则行根治性睾丸切除[33]；④对于青春期后的腹腔内隐睾，其术后生育能力仅为14%左右，且其发生恶变概率高于青春期前患者，可以考虑根治性睾丸切除；⑤对于双侧隐睾患者，应尽量保留至少一侧睾丸，如行双侧睾丸切除，需后续雄激素替代治疗。对于睾丸已发生恶变的，应予以切除并加以辅助放疗、化疗。
传统开放手术有多种手术入路，包括经会阴、经耻骨后、经耻骨前膀胱外、经膀胱三角区、经腹腔、经直肠等[32]。相对于开放手术，近年来，有学者采用腹腔镜分离、切除苗勒管组织，并将睾丸固定于阴囊中。腹腔镜手术具有除了手术视野暴露清楚(且有放大效应)，创伤小，切除苗勒管结构彻底(遗留残端较短)等优势以外，尤其是伴有隐睾或睾丸异位的病例是一种简单、有效、微创的诊断与治疗方法[33,34,35,36,37]。沈剑等[30]近年来应用腹腔镜结合膀胱镜手术取得了良好的效果，最大可能地切除残留的MD结构，并大大降低了副损伤。
无论手术术式如何选择，只要明确临床分型，给予相对应的治疗方法，PMDS的治疗效果都是相当可观的[38]。一般术后随访3～5年，未见明显异常临床症状，给予彩色超声、CT等定期复查，无异常肿物生长。曾伴有恶性肿瘤生长的病例，需要10年以上乃至终生观察随访[39]。
PMDS与隐睾或TTE的关系不甚清楚，苗勒管结构的机械阻碍作用被认为是阻止睾丸下降或者导致两个睾丸降入一侧阴囊的可能原因。睾丸的下降分为两个时期，即经腹腔期和腹股沟阴囊期，经腹腔期以前被认为是由雄性促性腺激素影响的，但动物实验显示睾丸的下降初始是由胰岛素样激素3和雄激素作用于引带调控的，促性腺激素仅增加了引带的活性。腹股沟阴囊期是受控于生殖股神经的神经递质降钙素基因相关肽(CGRP)的释放，并在雄激素的基础上作用于引带。这些复杂的神经内分泌和解剖异常都可导致隐睾的发生[34]。
针对PMDS的病因，对于胎儿时期或者生后早期即诊断出MD残留的病例，能否于生后定期注射AMH以促进MD的继续退化，有利于减少隐睾及腹股沟疝的发生。这个问题值得思考。
无
王帅，列第1位，参与采集数据、分析/解释数据、起草文章；姜大朋，列第2位，参与分析/解释数据；李昭铸，列第3位，参与对文章的知识性内容作批评性审阅
