先天性脊髓脊膜膨出是胎儿先天性中枢神经系统畸形常见的类型，生后即使不予任何干预，胎儿多数都能健康的活着生下来，但其伴随的神经功能障碍、致残率十分严重。"二次打击"假说的提出，开启了人类胎儿外科先天性脊髓脊膜膨出的策略性研究。大量临床试验及动物模型观察表明，胎儿外科干预可挽救部分患儿的神经功能，在19～25周之间较为理想。2003－2010年美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)发起多中心前瞻性随机临床试验(management of myelomeningocele study，MOMS)，在符合研究标准的人群进行胎儿外科手术，结果表明产前手术组与生后手术组相比生后1年死亡率降低、脑室-腹腔分流率降低、生后30个月贝利精神评估较高、独立行走能力较好，不利之处为胎膜破裂、羊水过少、早产发生率高，且易造成子宫裂开、子宫瘢痕形成等，可能影响日后生育功能，试验中未发生母亲致死事件。目前动物实验和临床研究结果都表明其疗效良好，具有可行性，但随即产生的各种并发症、早产等问题是未来需研究探讨的方向。
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先天性脊髓脊膜膨出(myelomeningocele，MMC)是胎儿先天性中枢神经系统畸形中常见的类型，由于脊柱裂、神经管的缺陷，脊髓与脊膜膨出于椎体，可导致相应神经系统的症状，即便出生后得到完善的手术和康复，仍可造成终身严重的残疾，如智力减退、下肢畸形、两下肢运动障碍、大小便失禁、会阴部感觉障碍、胃肠道功能障碍等，并发症有脑积水、脑疝、Arnold-Chiari Ⅱ型畸形等。MMC患儿大多在新生儿期都能存活，但超过30%的患儿由于呼吸、泌尿、神经系统的并发症死于成人，近来报导统计1、10、20年死亡率分别为71%、69%和66%[1]。MMC在美国的发生率为1/2 900个活婴，我国神经管畸形的发生率为2.47‰，而脊柱裂占其中的30.9%[2]。
胎儿期手术修补各种畸形起源于30年代狗的动物模型，1960年的报道在防止羊水从宫内流出有了很大技术提升，直至1980年Harrison等[3]发现了适用于胎儿外科的标准动物模型，基于标准动物模型的研究，胎儿外科有了很大的进展，不仅应用于先天性膈疝、骶尾部的畸胎瘤、肺部先天性囊腺瘤畸形等的胎儿手术，对于脊柱裂的胎儿外科修补有了技术的可行性。本文综述近10年来先天性脊髓脊膜膨出胎儿外科的现状和研究进展，为今后开展工作提供参考。
MMC胎儿干预的理论基于"二次打击"假说，先是在原始胚胎神经管发育异常，造成在妊娠过程中脊髓暴露于羊水，神经组织的继发性损伤[4,5]。经由动物实验证实，MMC的胎儿由于脊髓组织直接暴露于宫内环境，受到羊水、直接创伤或流体压力的作用，或这三个原因共同相互影响，导致宫内脊髓同时受到化学和机械性的损伤，从而影响胎儿神经功能[6,7]。在早期产前超声检查MMC胎儿有正常的后肢运动，但出生后发现下肢功能障碍，说明脊髓在子宫内的继发损伤造成生后功能的失常，在死胎与流产的胎儿尸检中可见暴露的神经基板[4]。其它神经管缺陷患儿，病损上有薄膜或皮肤覆盖，相比于MMC患儿生后有着更好的神经发育，可见宫内环境对暴露神经的损伤[8]。Walsh等[9]提出为"后脑恢复"理论，与妊娠中期的胎儿颅骨相比，新生儿颅骨髓鞘化程度高十几倍，因此妊娠中期修复能早期改善脑脊液循环动力学，且髓鞘化程度低，颅骨可塑性高，在之后胎儿的中枢神经系统发育上、结构功能恢复有良好的条件[10]。
基于"二次打击"假说将胎儿外科技术应用于MMC患儿，对其进行早期干预，于宫内手术将暴露的脊髓重新包覆入椎管内，减少脊髓暴露于宫内环境所引起的继发性神经组织损伤，从而达到改善神经功能、尽可能恢复正常神经系统发育的目的。"二次打击"学说为MMC胎儿期外科干预改善预后提供了理论依据。
许多学者在不同种类的鼠、兔子、羊、以及非人类的灵长类动物中建立胎儿MMC模型，来验证"二次打击"假说，实验数据显示逆转了Arnold-Chiari II畸形，有正常或接近正常的后脑发育，改善运动功能、泌尿功能、远期神经功能[11,12,13,14]。有研究以羊为动物模型，研究肛门括约肌病理组织学检查，显示直肠和肛门括约肌保存了纵向的肌群、黏膜下神经丛[15]。在这些动物实验数据的支持下，开始了人类胎儿外科MMC的策略性研究。
基于"二次打击"假说，手术干预应尽可能的提早，减少脊髓组织长期暴露于宫内造成的损害，因此产前诊断发现时机，决定了手术时间的选择。甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)是最早用来筛查胎儿神经管缺陷的血清标志物[16]。75%～80%的MMC胎儿在孕16周，通过母亲血清学检查发现，早孕期用AFP筛查敏感性低。有研究统计发现开放性脊柱裂胎儿在孕8～13周都未出现AFP升高，一旦发现母亲血清AFP升高，多进一步行羊膜腔穿刺检查羊水AFP、胆碱酯酶确诊。超声检查在胎儿头颅和脊柱可以精确探及开放性脊柱裂。有报导超声可最早发现孕12周的胎儿脊柱裂，但大部分多在妊娠中期诊断[17]。胎儿脑室扩大、柠檬头、香蕉小脑等都是提示开放性脊柱裂的征象，而胎儿脊柱纵向检查可描绘椎弓根间异常增宽或脊柱后侧凸，对每个椎段的连续横向检查可看到完整的包绕椎管的神经弓，这对排除开放性脊柱裂很有必要。综合母亲血清AFP的升高与超声结果，MMC主要在孕中期18～22周诊断，为了手术干预若想提早诊断，未来可能需要更为敏感的检测手段。
胎儿期的MMC，即使不予任何干预，胎儿多数都能健康的活着生下来，但其伴随的神经功能障碍导致的致残率十分严重，30%的患儿在没有长到成年前，即死于呼吸系统、泌尿系统和中枢神经系统的并发症。以往对MMC的治疗，倾向于在生后手术修补脊柱缺陷，并进行积极、大量的康复治疗；近年通过大量临床试验及动物模型观察，胎儿外科干预可挽救部分患儿的神经功能，孕19～25周为理想的时间。
1997年美国开展了第1例产前MMC子宫切开修复术。一开始只是为了修复神经管避免脊髓内在的损害，但出乎意料的是，除减少脊髓损害外，还扭转了后脑疝的发生、脑室的扩大、脑积水的形成，使VP分流率减低约80%～90%[18]。同样的实验结果相继被证实[19]。美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)发起多中心前瞻性随机临床试验(Management of Myelomeningocele Study，MOMS)[20]，研究选择标准为：①单例妊娠。②脊髓脊膜突出边界位于T1和S1之间。③有核磁共振证明有后脑疝形成。④胎龄在19.0～25.9周。⑤胎儿有正常的染色体核型。⑥美国公民。⑦产妇年龄至少18岁。
MOMS研究中，术中参与团队有神经外科、小儿外科、产科、心内科医生，母亲胎儿药剂专家、麻醉师、护理人员等术前、术中相互的沟通，确保术中脐带安全无扭转、脱落，胎儿术中温暖、血供充足、无心动过缓循环衰竭等[21]。手术室温度维持26 ℃，术中放置胎儿体温探测仪于宫内，而在妊娠23周后应给母亲服糖皮质激素促进胎肺成熟[22]。
MOMS宫腔内修复术，麻醉方式采用肌内注射麻醉剂和肌肉松弛剂的混合物，经腹子宫切开，结合超声探查胎盘位置选择切口[21]。开腹后将胎儿MMC病损部位暴露于子宫切口处，术中应用超声监测确保胎心的正常，宫内手术与生后脊髓脊膜膨出修复过程相似[23,24,25]。先于病损周围囊壁薄无神经纤维粘附处切开，若粘连囊壁的神经纤维需谨慎剥离，进入包绕着神经基板的蜘蛛膜，将残留上皮组织从神经基板切除[26]。研究表明残留上皮组织可能会增加表皮样包涵囊肿形成，囊内除了结缔组织纤维可切断，所有的条索状物均需针麻仪探测是否为膨出神经组织，均予以保留，将剥离的神经组织送回椎管，生物膜覆盖其上，可能起到屏障与避免脊髓拴系的作用，但目前未经证实，硬脑膜覆盖严密缝合，在多数病例中硬脑膜层不足无法缝合覆盖，可用硬脑膜修补材料替代(DuraGen)(图1, 图2)[21,27]。
手术以防脑脊液泄露、不损伤神经为原则，手术结束注意脐带安放、彻底止血。手术过程中将导管置于宫腔内持续注入温乳酸钠林格氏液，可维持胎儿体表温度、避免脐带受压、防止皮肤干燥，闭合子宫时将宫腔内注入温乳酸钠林格氏，直至羊水池深度在正常值范围(术中超声决定)，同时将萘夫西林、万古霉素注入宫内。使用子宫订书机闭合子宫，钉子为可吸收材质，传统订书机在动物实验证实可导致不孕，使胚胎无法着床[22]。
MOMS自2003-2010年将183个病例随机分成2组，分别为MMC患儿行宫内修复术与产后手术临床试验比较，结果产前手术组新生儿出生后1年的死亡率明显降低，脑室一腹腔分流率亦较产后手术组低(40% VS 82%)；出生后30个月的贝利精神评估及独立行走能力评估结果产前手术组均明显优于产后手术组(42% VS 21%)；生后12个月产前手术组无后脑疝36%，产后手术组无后脑疝仅4%[20]。其他研究中表明产前宫内手术组在改善后颅窝的大小、脑干功能方面有很大的进步，膀胱功能方面，并无明改善[31,32,33]。
尽管产前手术组预后令人满意，但在手术并发症方面，产前手术与产后手术组相比，有较多的不利之处：①自发性胎膜破裂发生率高，易发生羊水过少，早产发生率亦较产后手术组高[20]。②产前手术组出生平均周数为34.1周，有13%的胎儿出生早于30周；生后手术组为37.3周，且无胎儿早于30周前出生。③产前手术组胎儿有1/5出现了呼吸窘迫综合征，可能与早产有关，因此适时促进胎肺成熟有其必要性。有1/4的产妇，生产时于子宫产前手术瘢痕处肌层非常薄弱、发生局部或完全裂开，但目前2种术式都未发生母亲致死的事件，研究结果还表明胎儿外科手术容易造成子宫裂开、子宫瘢痕形成等，这均可能影响日后生育功能[34,35]。
"二次打击"假说奠定了胎儿脊髓脊膜膨出宫内早期修补手术以改善日后神经功能的理论基础，目前的动物实验和临床研究结果都表明其良好疗效和可行性，但随即产生的各种并发症，特别是早产带来的一系列问题，仍是目前临床推广的困惑之处。今后研究的方向可能与如何减少胎儿外科手术早产问题密切相关，目前只能是严格把握手术指针和时机。
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