复发肝母细胞瘤依然是治疗的难点。本文介绍了肝母细胞瘤复发时的特点，包括复发部位、复发率、肿瘤复发相关的危险因素。同时重点介绍复发肿瘤的治疗方法，包括不同复发部位的肿瘤再手术、化疗、放疗、靶向治疗等，综述了这些治疗措施的临床应用或实验室研究进展，并分别比较了各种治疗方法的有效率。
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肝母细胞瘤是儿童最常见的肝脏恶性肿瘤，随着外科手术技术的进步以及以铂类药物为基础的化疗方案的规范应用，肿瘤治愈率已有了明显的提高，目前无瘤生存率已达到近70%[1]。根据SIOPEL(International Society for Pediatric Oncology Epithelial Liver Tumor Study Group)的数据显示，肝母细胞瘤复发率很低[2]：SIOPEL 1-3的复发率分别为8/154(5.2%)、11/135(8.1%)、40/406(9.8%)。国内儿童专科医院的复发率低于30%[3]，但与SIOPEL仍有明显差距。肝母细胞瘤常见的复发部位包括肺、肝。两者可同时都出现或者仅一处[2]，另外也有骨骼、纵膈以及脑部复发的报道[4]。通常情况下可以通过异常升高的血清AFP以及CT、MRI等典型影像学表现来明确肿瘤复发的诊断，但是有时CT、MRI等检查也难以找到明确的复发病灶，而18F-FDG-PET在这部分病例中就有着良好的应用价值[5]。PRETEXT III/IV期、病理类型为小细胞未分化型、初诊时血清AFP正常、门静脉有瘤栓等是常见的肿瘤复发危险因素[3,6,7]。
由于肝母细胞瘤极低的发病率[8]，总体治疗效果较好，因此目前国内外均缺乏大样本复发病例治疗的经验报道。综合现有文献报道，目前复发病例的治疗仍主要依赖手术以及化疗，另外最近也有靶向治疗等其他辅助治疗的研究进展。
手术在初发肝母细胞瘤的治疗中是最关键的因素，肿瘤的完整切除是预后的决定性因素[9]，而复发肿瘤的手术依然是这些病例治疗中的重要因素。由于肿瘤复发后病灶的位置有差异，因此外科再手术的方式也需根据病情作相应调整。
随着规范化治疗理念的逐渐成熟以及肝脏肿瘤手术技术的提高，目前初次手术时因出现无法切除的大块肿瘤而残留病灶(macro-residue)的现象已较少见，多见的是在肿瘤的切缘显微镜下残留(micro-residue)或者首次手术中由于肿瘤紧贴第二肝门等重要血管使得这些血管表面无法达到肉眼下完整切除。肿瘤在肝脏局部复发时的治疗原则与肿瘤初发时无明显差异，经过影像学评估后判断肿瘤的可切除性。总体而言，单个孤立的复发病灶再手术相对易处理，而肝内弥漫多发的复发病灶再次手术行肿瘤切除难度极大。对于经过辅助化疗后仍无法切除的肝脏复发病灶的病例可加用介入化疗TACE (transcatheter arterial chemoembolization)，甚至行"挽救性肝移植(rescue liver transp lantation)"[10]。无论何种手术方式，肝脏局部复发再手术的治疗效果肯定，根据JPLT-1(Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumor)和SIOPEL-1的报道，此类病例的生存率分别为100%(4/4)[11]和60%(3/5)[12]，即使肿瘤复发后再做挽救性肝移植，生存率依然有30%(12/41)[10]。然而对于一些初发时难以切除的肝母细胞瘤(SIOPEL定义的标准为：PRETEXT IV或者肿瘤距离肝静脉、门静脉太近且无法耐受大范围肝切除的中央型肿瘤)直接作一期肝移植(primary liver transplantation)的生存率高达82%(87/106)[10]，这些数据提示着对于这些难以切除的肝母细胞瘤直接行肝移植比做肝脏超大范围切除术更安全有效。
切除肝母细胞瘤初发时出现的肺转移灶，尤其是辅助化疗后仍持续存在的肺转移灶有助于提高无瘤生存率，甚至可以在切除肝脏肿瘤的同时一并切除肺转移灶，这一观点已得到国际上的广泛认可[13,14,15]。但对于肺复发病灶的手术治疗目前国际上尚没有形成充分共识[16]。在散在的一些肺部复发肿瘤的病例报道中，生存率差异也较大。SIOPEL-1、SIOPEL-2的报道中肺部复发瘤切除术后生存率分别为40%(2/5)[12]、37.5%(3/8)[17]，Meyers等[13]做的多中心回顾研究报告与SIOPEL-2相似，20例肺部复发病例经过化疗后有13例有机会做开胸探查手术，其中8例切除了所有影像学图片中显示的肺转移灶，其中仅3例存活(37.5%)，而另有5例无法完整切除仅作活检的其中也有1例依靠单纯化疗而存活(20%)。在最近一份报道中，肺部复发肿瘤切除后的生存率高达80%(8/10)，其中有2例甚至分别经历2次和4次复发[18]。仔细分析这些数据后发现，生存率的巨大差异主要原因在于手术病例的选择，肿瘤复发局限于肺部，不伴有肺外的复发病灶(如纵膈、骨、脑等)的病例，并且复发肿瘤能够完整切除的病例再手术效果良好[18,19]。关于肺部复发肿瘤最常用的手术方式是肺部不规则切除或者楔形切除(wedge resection)，目的是为了保留尽可能多的肺功能(lung-sparing surgery)，这点已得到广泛认可。但是对于双侧肺部肿瘤的处理目前仍有些争议[16]，有学者推荐异时性手术，优点是每次手术创伤小，两侧肺部手术间隔1～4周，但是这样影响术后化疗方案按计划的完整实施，因此也有学者认为可以行经胸骨入路同时切除双侧肺部肿瘤，手术暴露范围广且可以统一术后化疗的时间，但是双侧同时手术的巨大创伤也是显而易见的。最近也有用射频消融的方法来治疗肺部复发瘤的报道[20]，对肺部损伤更小。然而无论何种方式，肺部复发肿瘤手术后生存率仍明显低于初发肿瘤伴肺转移病例，有学者认为这可能与复发肿瘤的肿瘤细胞产生化疗耐药有关[11]。
肝母细胞瘤在初诊选用的化疗方案目前已较为成熟，国内外均选用以铂类为基础的药物，敏感度高。对于肿瘤复发时化疗药物的选择，通常原则上需要加用或者改用肿瘤初发时未用过的药物以减少化疗药物的耐药性。综合以往文献报道(表1)，目前对于复发肿瘤的化疗大致分为三种治疗方案。
化疗在复发肝母细胞瘤病例中的应用
化疗在复发肝母细胞瘤病例中的应用
| 初发时药物方案 | 复发时药物 | 缓解率 | 参考文献 |
|---|---|---|---|
| CDDP＋ADM/CDDP单药 | CTX | 5.6%(1/18) | 21，22 |
| IFO＋CDDP＋ADM | VP16＋CBP | 50%(7/14) | 22，23 |
| CDDP＋VCR＋5-FU | CDDP＋ADM | 36.1%(13/36) | 21 |
| CDDP＋ADM | IFO＋VP16 | 5.2%(1/19) | 21，22 |
| X | CPT-11单药 | 47.8%(11/23) | 24 |
| X | CPT-11＋VCR | 40%(4/10) | 25 |
| X | Docetaxel | 0%～40%(0/5～2/5) | 28，29 |
| X | HDC | 16.7%～36.3%(1/6～4/11) | 31，32 |
注：X(多种药物，包括ADM、CDDP、5-FU等，非一致性方案)
包括环磷酰胺(CTX)、阿霉素(ADM)、顺铂(CDDP)、卡铂(CBP)、依托泊甙(VP16)、异环磷酰胺(IFO)等。初始方案中没有使用过ADM的病例(C5V方案)复发时加用ADM(PLADO方案)有良好的治疗效果[21]。而初始方案中已使用过ADM的病例，即使应用大剂量的CTX或者IFO依然对于复发肿瘤无明显疗效[21,22]。CBP比CDDP肾功能损伤更小，但是目前极少作为单药治疗肝母细胞瘤，其与VP16联用对于初始方案中已用过ADM的病例有一定的疗效[22,23]。
复发的肝母细胞瘤除了手术和化疗之外，也有一部分需要辅助其他治疗模式，例如放疗及靶向治疗。
在肝母细胞瘤的治疗中，放疗一直没有被广泛采纳，既往有一些学者在肝脏肿瘤未完整切除的病例行局部放疗以及肺部转移瘤行胸部放疗，效果不一[31]。总体而言目前仍缺乏大样本的病例对照研究的报道，无法提供切实可靠的证据来表明放疗对于复发病例的生存率产生重大影响。
在实验室研究中，针对肿瘤细胞的增殖、凋亡等各个阶段已经开始了针对性靶向治疗研究，主要涉及的信号通路和靶点包括：IGF、P13K/Akt、mTOR、VEGF，Hedgehog (Hh)，Wnt /β-catenin，HGF/c-Met等[22,33,34,35]，有部分靶点已研制出相关靶向药物并开始进入临床试验(表2)。例如IGF-1R的单克隆抗体Cixutumumab已经进入II期儿童临床试验，药物剂量和毒性反应均已得到认证，在尤文肉瘤等软组织肿瘤中已较多应用，并开始应用于肝母细胞瘤[36]。还有mTOR信号通路的抑制剂Temsirolimus(替西罗莫司)目前也开始在儿童实体瘤中进入I期临床试验，应用于包括肝母细胞瘤、神经母细胞瘤、骨肉瘤等[37,38]。而另一种常见的mTOR抑制剂Sirolimus(西罗莫司)在实验室中和动物模型中也均证实可以抑制肝母细胞瘤的增殖[39]。另外VEGF的抑制剂Bevacizumab(贝伐单抗)和另一种酪氨酸激酶抑制剂Sorafenib(索拉菲尼)都已分别成熟地应用于儿童实体瘤和肝癌[40,41]，最近的研究表明，两种药物联用可以有效缩小肺部复发的肝母细胞瘤[42]。然而靶向研究更多的仍处于实验室研究或者早期临床试验，距离成熟且广泛的应用于复发肝母细胞瘤仍有很大差距，这些靶向药物对于那些传统化疗药物耐药的病例或许是一种新的治疗途径。
靶向药物在肝母细胞瘤中的研究现状
靶向药物在肝母细胞瘤中的研究现状
| 靶点 | 靶向药物 | 研究阶段 | 参考文献 |
|---|---|---|---|
| IGF-1R | Cixutumumab | Phase Ⅱ | 33 |
| mTOR | Temsirolimus | Phase Ⅰ | 38 |
| mTOR | Sirolimus | 细胞实验/动物模型 | 37，39 |
| VEGF | Bevacizumab | 临床应用 | 42 |
| MEK | Sorafenib | 临床应用 | 42 |
| c-Met | Tivantinib | 细胞实验 | 33 |
| β-catenin | Celecoxib | 细胞实验 | 34 |
| hedgehog | Cyclopamine | 细胞实验 | 35 |
综上所述，对于复发肝母细胞瘤目前仍没有统一且有效的方法，虽然有多种治疗方法，但是复发肿瘤的切除依然是最重要的手段，尤其是肝脏复发病例。而通过选用初诊时未使用的化疗药物会有助于提高肿瘤的缓解率和手术的切除率，未来随着研究的深入，对于传统药物耐药的患儿应用靶向药物可能会进一步提高复发病例的生存率。
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