脊髓脊膜膨出为一种严重的开放性脊柱裂，其90%以上会并发下尿路功能障碍。泌尿系统并发症是其致死的主要原因之一。尿动力学检查可帮助诊断神经源性膀胱，并指导治疗。目前对于脊髓脊膜膨出手术时机的选择仍有争议，宫内手术能否改善下尿路功能仍不肯定。脊髓脊膜膨出并发神经源性膀胱治疗的目标为保护肾功能及提高患儿生活质量，其方法目前主要包括保守治疗、外科治疗、神经调节等。
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脊髓脊膜膨出(myelomeningoeele，MMC)是一种常见的神经系统发育畸形，为开放性脊柱裂的一种，常伴有不同程度的脊髓损害，从而导致下肢感觉运动障碍、大小便功能异常，是小儿神经源膀胱的重要原因。并发神经源性膀胱后将影响患儿生活质量，并导致进行性上尿路功能损害，30%～40%的此类患儿会发展成不同程度的肾功能不全，三分之一的开放性脊柱裂患者会因泌尿系统并发症而致死[1,2]。故降低膀胱内压力，保护上尿路功能，对脊髓脊膜膨出并发神经源性膀胱患儿尤为重要。尽管脊髓脊膜膨出患儿较正常人群更易出现膀胱输尿管反流、肾积水、肾功能损伤，甚至发展为终末期肾病，但患者及医务人员对于泌尿系统并发症的关注度并不高[3]。该类患儿症状多自婴儿期或儿童期表现出来，但很多患者直至成年才被予以重视[4]。本文通过回顾相关文献，就脊髓脊膜膨出并发神经源性膀胱的诊断及治疗进行回顾，并对存在争议的问题进行讨论。
下尿路功能的神经调节极其复杂，正常人通过神经调节，其膀胱活动协调，可低压储尿，并可周期性排尿[5]。通过回顾解剖关系，可对诊断及治疗有所提示。
在婴儿期，排尿是一种脊髓反射，支配膀胱的副交感神经起源于S2-4中间内侧细胞群，其发出的副交感神经节前纤维走行于盆神经，在膀胱壁内与节后神经元发生突触联系，节后神经元以乙酰胆碱为递质，作用于逼尿肌M受体使之收缩，同时内括约肌舒张，从而完成排尿。支配膀胱的交感神经起源于T10～L2中间内侧细胞群，其发出的交感神经经腹下神经到达膀胱，交感神经兴奋可使逼尿肌松弛，内括约肌收缩，从而抑制排尿。完成排尿训练的儿童，脑干和大脑皮质的一些部位可以抑制或促进排尿反射，本文关注脊髓病变所致排尿异常，故不再累述高级中枢对排尿的调节作用[6]。
虽然不同节段的脊髓病变导致的神经源性膀胱患儿在临床表现上有一定规律性，但其并非完全与脊髓损伤水平相对应——不同患儿同一水平的脊髓病变，或同一患儿在不同病程，其临床表现和尿动力学结果都可能有一定差异。这给脊髓脊膜膨出患儿术后排尿功能的评价及长期排尿功能的预测带来了一定困难。
逼尿肌过度活动及逼尿肌-括约肌协同失调等因素可导致膀胱内压力升高，进而导致膀胱壁出现如膀胱小梁、膀胱憩室等形态学改变，并增加膀胱输尿管反流、肾积水、肾功能损伤、甚至有发展成终末期肾病的风险。
尿动力研究显示脊柱裂患者逼尿肌漏尿点压>40 cmH2O时则上尿路功能受损风险提高，这一观点已得到国际控尿协会认可；同时膀胱顺应性降低(<10 ml/cmH2O)可致上尿路损害也已形成较为一致的意见[7]。有研究对膀胱顺应性下降到何种程度时上尿路功能受损风险提高进行了统计，认为膀胱顺应性<6 ml/cmH2O时需注意上尿路功能受损[8]。此外Kanaheswari和Mohd[9]调查了56例脊柱裂患儿，其中16例出现肾瘢痕，6例发展为慢性肾病，他们认为干预时间较晚(生后6个月后)、肾体积较小、膀胱输尿管反流、反复泌尿系统感染及膀胱小梁形成与肾瘢痕的形成关系密切。Malakounides等[10]认为，虽然过去认为脊柱裂患儿肾功能损伤概率较高，且泌尿系统并发症为其主要的致死原因，但他们的研究表明，通过早期干预能很好地保护肾功能。他们回顾了1970年后的160例脊柱裂患者，平均随访年龄为21岁，其中90%行清洁间歇导尿，64%应用抗胆碱能药物，三分之一左右行膀胱扩大术，其中48%患者的肾功能正常，仅1.6%患者的肾功能损伤严重，甚至发展为终末期肾衰竭，160例患者的死亡率为4.4%，但并无患者死于肾衰竭。他们认为，远期预后的改善主要与早期干预保护上尿路功能有关，故而推荐生后1年内开始清洁间歇导尿，并配合药物治疗，2岁开始监测肾小球滤过率及尿动力，并定期随访[10]。与此不同的是，Kaye等[11]对107例脊柱裂患儿进行了回顾性队列分析研究，发现早期进行清洁间歇导尿的脊柱裂患儿与早期自主排尿的脊柱裂患儿相比，后者的泌尿系统感染概率更小，而从自主排尿改为进行清洁间歇导尿的患儿与早期即行清洁间歇导尿的患儿相比，两者的泌尿系统感染发生概率无差异，故认为并非所有脊柱裂患儿都需要通过早期行清洁间歇导尿保护上尿路功能。
尿动力学检查对于神经源性膀胱的诊断和治疗有很大帮助。相较于影像学、神经系统检查及单纯通过症状诊断，尿动力学检查特异性更高。
虽然脊髓脊膜膨出患儿手术年龄普遍较小，但根据Bawa等[12]对15例脊柱裂术后患儿的随访研究可知，早期行尿动力学检查非常有必要，这15例均无泌尿系统临床症状，且泌尿系统B型超声检查均正常，其中12例尿动力学检查存在异常，3例逼尿肌漏尿点压>40 cmH2O，为上尿路损伤高危因素，故即使未见明显泌尿系统形态学改变，仍需行尿动力学检查，确定下尿路功能有无异常。尹鉴淳等[13]于2014年对25例脊髓脊膜膨出1岁内婴儿进行统计，发现尿动力学检查提示术前脊髓脊膜膨出的婴儿，其膀胱功能多为正常，其神经源性膀胱损害在1岁以内多未表现出来，故小年龄患儿不能因术后短期尿动力未见异常而停止随访，而是需要定期泌尿科门诊就诊，及时干预，避免上尿路损害。
根据尿动力学检查，临床医生可以确定逼尿肌和括约肌功能不全的病理生理基础和模式，从而为个体化治疗提供依据[14]。有研究应用术前尿动力学检查，对下尿路功能障碍患儿，按照逼尿肌、括约肌及膀胱容量情况进行分类，从而为术式的选择提供临床症状以外的客观指标[15]。
与成人及完成控尿训练的大年龄组患儿不同，对于婴儿期发现脊髓脊膜膨出，需行下尿路功能评价的患儿来说，其尿动力学检查结果的判读有一定特异性。婴儿期的排尿特点是间断排尿，这是尿道括约肌在排尿期未能适当松弛所致，不同于大年龄神经源性膀胱患儿的病理性逼尿肌括约肌协同失调，这种协同失调是生理性的，可能是由于婴儿期控制排尿的神经通路未发育完全，控制排尿的副交感神经不能被完全抑制所致[16]。所以，在解读婴儿尿动力检查结果时，逼尿肌括约肌协同失调并不能像大年龄患儿或成人那样起到提示上尿路损害的作用，需经过长期随访，排除其为生理性逼尿肌括约肌协同失调可能。
随着产前B型超声的发展，胎儿期即可发现脊柱发育畸形，并可确定脊柱裂位置，从而在孕期即可预测低位脊柱裂患儿生后可能存在下尿路功能异常[17]。随着胎儿手术的发展，脊髓脊膜膨出患儿宫内手术能否改善下尿路功能仍有争议。Clayton等[18]对28例行宫内手术的脊髓脊膜膨出患儿进行了长期随访，同时期Lee等[19]随访了11例行宫内手术的脊髓脊膜膨出患儿，其随访至术后7.2年，两项研究均认为，虽然宫内手术与生后手术相比，可以降低患儿行脑室腹腔分流术的概率，且可改善下肢功能，但宫内手术并不能减少下尿路功能异常的发生，其尿动力学表现与生后手术的患儿相比没有明显改善。但Horst等[20]对比了30例宫内手术的脊髓脊膜膨出患儿及8例产后手术的患儿，认为宫内手术患儿下尿路功能预后更好，但长期预后仍有待观察。
Tarcan等[21]回顾了401例脊髓脊膜膨出患儿3岁时泌尿系统并发症及手术时机的关系，对于生后手术时机进行了讨论，认为生后72 h后手术会增加泌尿系统感染、膀胱输尿管反流、肾积水的概率，术后尿动力学检查结果也并不理想；生后24 h内手术对于保护下尿路功能最有利，术后患儿膀胱容量更大，逼尿肌漏尿点更低。Seki等[22]对31例原发性脊髓栓系患儿进行了约116个月的术后随访，其中包括21例腰骶部椎管内脂肪瘤及8例脊髓脊膜膨出患儿，发现生后35个月前、后手术治疗患儿的预后无明显差异，该研究结论可能与患儿接受手术治疗较晚，手术时间差异较大有关。综上所述，目前对于脊髓脊膜膨出手术时机的选择仍有争议，宫内手术相关问题仍需后续研究讨论。
脊髓脊膜膨出并发神经源性膀胱的主要治疗目的在于保护肾功能，改善生活质量。不同年龄患者治疗中的关注点不同——婴幼儿主要关注肾功能的保护，学龄期儿童同时需关注控尿及控便能力，青春期后及成年人还需关注性功能。目前有两种不同的治疗理念，一种为期待疗法，较为保守，即患儿定期随访，根据临床症状及B型超声等辅助检查监测上尿路情况，只有出现症状或肾积水时才进行尿动力学检查及清洁间歇导尿。这种观点认为及时发现上尿路功能损害并进行干预，其损害是可逆的。另一种为前瞻疗法，较为积极，主张早期并定期行尿动力学检查，一旦发现异常即开始清洁间歇导尿，同时可配合药物治疗，其可在上尿路发生改变前保护其功能。前瞻疗法对于如逼尿肌漏尿点压>40 cmH2O及存在其他上尿路损伤高危因素的患儿较为适用[23]。
对于有排尿功能障碍的患儿，清洁间歇导尿是一种安全有效的治疗方法。在婴儿期即开始清洁间歇导尿可以提高患儿对于该治疗方法的接受度，易于家长护理，并可减少行膀胱扩大术的概率，且随年龄增长，患儿可自行完成导尿[24]。有研究认为，0～2岁即开始清洁间歇导尿的患儿，其上尿路功能受损的概率较10岁后再开始清洁间歇导尿的患儿明显降低，且较晚开始清洁间歇导尿的患儿需行手术的概率更大[25]。但也有研究认为开始清洁间歇导尿的时机与远期肾功能好坏并无直接联系。Woo等[26]回顾了100例脊柱裂患儿9岁时二巯基丁二酸肾扫描结果，17例患儿生后即开始清洁间歇导尿，其余患儿平均5岁开始清洁间歇导尿，结果提示生后即开始清洁间歇导尿，即使配合药物治疗，也不能有效地保护肾功能，故高危患儿并不能仅通过清洁间歇导尿及药物治疗保护上尿路功能。需注意的是，进行清洁间歇导尿的部分患儿会反复出现有症状的泌尿系统感染，Chaudhry等[27]对194例神经系统病变并发神经源性膀胱，并行清洁间歇导尿的患儿进行了回顾，发现反复有症状的泌尿系统感染可能与年龄较小及骶上脊髓损伤有关，虽然该研究并未发现明确的危险因素，但感染危险因素的研究对于临床治疗有着明确的意义，其仍需后续研究。
除清洁间歇导尿外，抗胆碱药及抗生素也是神经源性膀胱保守治疗的重要组成部分。抗胆碱药包括奥昔布宁、托特罗定、曲司氯胺、索利那新、达非那新等，对于存在逼尿肌过度活动的患儿，奥昔布宁是最常用的配合清洁间歇导尿进行治疗的抗胆碱药，其通过阻断膀胱壁上的M3受体，提高膀胱顺应性并降低排尿阻力，从而治疗患儿尿失禁。其主要优点为安全性及有效性较高，且给药途径多样[28,29]。抗胆碱药的并发症包括口干、便秘、眼干及视物模糊等，需注意的是，部分脊髓脊膜膨出患儿会合并肠道功能异常，应用抗胆碱药可能加重其便秘。对于难以耐受奥昔布宁副作用的患儿，Dash等[30]认为加巴喷丁单独应用或联合奥昔布宁应用也是一种有效的治疗方式，但仍需扩大样本量后进行后续研究。近年来对口服预防抗生素可否减少神经源性膀胱患儿泌尿系统感染的发生进行了讨论，Couloures等[31]对1986-2004年中67例脊柱裂患儿进行了回顾性分析，其均为从口服预防抗生素改为清洁间歇导尿加每日排便来预防泌尿系统感染的患儿，发现预防应用抗生素并不能减少泌尿系统感染的发生，反而会增加在治疗有症状泌尿系统感染时静脉应用抗生素的比率，停止应用预防抗生素可以减少细菌耐药性。
在清洁间歇导尿及抗胆碱药治疗不理想时，可考虑肉毒菌素A治疗。目前认为其适应证为保守治疗效果不理想的逼尿肌过度活动，而对于其他类型的下尿路功能障碍的治疗效果并不明确[32,33]。肉毒菌素A为Ach释放抑制剂，可起到神经传导阻滞的作用。膀胱镜或B型超声引导下逼尿肌内注射肉毒菌素A可控制过度活动的逼尿肌，从而降低膀胱内压力，并且帮助控尿。主要并发症包括残余尿增多、尿潴留、血尿及尿路感染，故行肉毒菌素A注射后，可能仍需进行清洁间歇导尿[34,35,36]。
神经源性膀胱的手术治疗包括膀胱扩大术、阑尾代可控性膀胱流出道、膀胱颈悬吊术等。手术适应证为：①行保守治疗后仍有上尿路进行性损伤者。②增强控尿能力并保证生活自立，从而提高生活质量的大年龄组儿童[23]。术前需充分了解患儿下尿路功能障碍的类型，个体化选择治疗方案。对于逼尿肌反射亢进的患儿，可行膀胱扩大术及阑尾代可控性膀胱流出道；对于括约肌反应低下的真性尿失禁患儿，可行膀胱颈悬吊术增加膀胱出口阻力；对于膀胱容量减小的患儿，可行膀胱扩大术。多数患儿需多种术式联合应用。需注意的是，随着患儿年龄的增长，控尿能力可能有所提升。有报道称，行清洁间歇导尿的患儿，15岁后45%可控尿，故单纯为提高控尿能力而行尿流改道需慎重[37]。膀胱扩大术可降低膀胱内压力，保护上尿路，但术后患儿无法自主排尿，故需终生清洁间歇导尿。此外，术后短期及长期并发症较多，其中膀胱破裂占2.9%～6.4%，小肠梗阻占5.2%～10.3%，膀胱结石占13.3%～36.0%，肾盂肾炎占16.1%～37.1%[38]。Molina等[39]随访了34例行膀胱扩大术的患儿，术后34.35个月时3例出现膀胱结石，1例出现穿孔，结论认为多数患儿可从术中获益，肾功能可得到保护，手术并发症的出现与手术操作本身有着密切关系，如选择肠道材料扩大膀胱，同时还需考虑水、电解质平衡紊乱及维生素B12等的缺乏所带来的问题，故对于该类患儿的手术治疗需格外谨慎。
除上述治疗方法外，随着神经调节在非神经源性膀胱过度活动及尿潴留中的应用得到肯定，人们开始探索其在神经源性膀胱中的应用，包括骶神经调节及经皮胫神经调节，其在脊髓多发硬化及脊髓外伤等疾病导致神经源性膀胱的治疗中取得了一定效果，但对脊髓脊膜膨出并发神经源性膀胱患儿的疗效仍在继续研究中[40]。近几年来，越来越多的研究发现，骶神经调节在神经源性膀胱患儿中也能取得很好的疗效。陈国庆和廖利民[41]回顾了接受骶神经调节测试的45例神经源性膀胱患儿的临床资料，发现在测试阶段，尿频、尿急的改善有效率为54.2%，尿失禁的改善有效率为64.2%，排尿困难的改善有效率为23.1%，排便困难的改善有效率为63.9%，疼痛的改善有效率为50.0%，其认为骶神经调节对神经源性膀胱患儿排尿困难的改善不佳，对于同时存在神经源性排便功能障碍的患儿是一种有利的选择。
脊髓脊膜膨出并发神经源性膀胱的发病机理并不完全清楚，其脊髓发育异常节段与下尿路功能障碍并无直接联系。尿动力学检查对于诊断及治疗有着极大帮助，该类患儿应早期行尿动力学检查并长期泌尿科随访。脊髓脊膜膨出的手术时机仍有争议，目前认为宫内手术并不能改善下尿路功能，有研究提出生后72 h后进行手术，膀胱输尿管反流、肾积水等的发生率提高，为改善下尿路功能生后24 h内可能为手术最佳时机。对于神经源性膀胱的治疗观点目前也尚未统一，治疗以降低膀胱内压力，保护上尿路功能，提高生活质量为主要目的。开始清洁间歇导尿的时机与远期肾功能好坏有无直接联系仍需继续讨论，膀胱扩大术等手术治疗并发症较多，需严格掌握手术适应证。综上为提高生活质量，保护肾功能，对于脊髓脊膜膨出合并神经源性膀胱的患儿及早干预、定期随访是非常必要的。
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