本综述通过检索文献和书籍就目前最常见的小儿脑损伤相关的模型(液体冲击模型、重物加速模型、可控皮层打击模型及特殊动物模型等)进行总结，并分别从病理组织学、认知功能、分子生物学、可塑性等角度总结小儿脑损伤动物模型的最新研究成果和局限性。
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创伤性颅脑损伤(Traumatic brain injury，TBI)是一种常见的导致患儿死亡或者伤残的原因，据估计每年每10万人中有近180例儿童遭受TBI，其中平均5.6例需要接受重症监护治疗[1,2]。小儿TBI模型即利用力学原理，将重物、液体冲击压等作用于未成熟动物的颅脑部位，从而复制出临床TBI患儿特征的物理模型。目前，小儿TBI模型更多地运用在啮齿类动物，有关大型幼龄动物(仔猪、仔羊、白兔等)TBI模型的报道[3,4]也越来越多。常见的TBI模型包括：液体冲击模型、重物加速度模型和可控皮层打击模型等。大量的小儿TBI模型实验发现未成熟动物脑损伤的严重程度与动物的年龄、性别及脑损伤时间密切相关[5,6,7]。同时，不同种类的模型所运用的力学机制不同，也使得实验结果表现有所差异。
啮齿类动物在小儿TBI模型中应用最广，其优点在于动物易提供、价格低廉、对其行为和躯体功能的变化有一系列成熟方法进行分级。同时，在啮齿类动物中成熟的转基因技术，有利于在转基因鼠上进行TBI的细胞机制和信号通路等方面的研究。
该模型通过钟摆打开液体蓄水池的阀门，形成瞬间液体冲击压，直接作用于动物硬脑膜外，造成脑组织的快速位移和变性。通过设置不同的冲击压强参数可产生相应程度的脑损伤：轻度(0.01～0.10 MPa)，中度(0.15～0.21 MPa)，重度(0.31～0.37 MPa)[8,9]FP模型特别适用于重型TBI(合并弥漫性轴索损伤(diffuse axonal injury，DAI))相关机制的研究。但由于FP模型对操作的精确度要求极高，限制了其在啮齿类幼龄动物的使用，目前多用于大型幼龄动物[10]。
研究表明，LP-TBI后，尽管17日龄和28日龄大鼠都会出现急性糖代谢紊乱以及颅内压、平均动脉压的升高，但17日龄组大鼠昏迷时间更长、尾针刺反射持续时间更短、病死率更高、且动脉压更低[7]。
17日龄大鼠在重度TBI后仅仅表现为记忆力受损，其他认知功能(空间学习能力等)没有明显改变；但在特重TBI时会表现出长期的严重认知障碍[11]。Gurkoff等[12]在19日龄大鼠中复制出了急性轻度认知功能障碍，但在其海马C3区、脑皮质区并没有发现明显的细胞死亡及神经元数量改变。
目前采用的是经Marmous等[17]改良的打击模型：将一定重量的打击物从预先设定的高度自由下落，直接作用于闭合的颅骨或硬脑膜上，引起脑组织的剪切力损伤；为防止颅骨骨折，常在动物颅骨表面外置一钢盘，钢盘可以将作用力分散，从而更好地模拟弥散性颅脑损伤。该模型特别适用于对DAI及继发性脑损伤的研究[18]。
17日龄大鼠WD-TBI后1～3 d内出现蛛网膜下腔出血，伴幕上薄壁组织、小脑及脑干腹侧少量出血；3 d后脑血流屏障被破坏，出现严重的DAI、神经细胞变性、脑室出血、水肿及在脑胼胝体、海马、白质纤维束集聚的星形胶质细胞[11,19]。TBI引起的神经元退行性变严重程度与年龄存在明显的相关性：在3～30日龄大鼠的损伤模型中，7日龄的神经元细胞凋亡程度最严重[20]。同时研究发现7日龄WD-TBI大鼠7d及3周后海马区神经元密度显著降低，且外周血外周血胰岛素样生长因子1(IGF-1)和神经细胞凋亡之间存在明显的负相关[20]。
CCI模型通过运用快速撞击器(如：充气式活塞)直接打击到颅骨切开后暴露的硬脑膜，并通过设置不同的力学参数造成不同程度的脑皮层渗透深度，从而复制出不同严重程度的局灶性颅脑损伤模型。和WD、FP模型相比，CCI易于控制、精确度高，被广泛用于TBI致病机制和治疗策略的研究[24]。
11日龄大鼠CCI-TBI后存在严重的细胞形态学变化和反应性胶质增生，伴有脑组织多区域的萎缩和丧失，脑组织的损伤情况往往与打击深度和损伤时间有关[25]。Casella等[26]发现17日龄大鼠伤后28d同侧海马结构CA3区的神经元胞体明显变大，CA1区树突的长度及分支化显著降低，而在7日龄大鼠海马结构却未见明显改变。Li等[27]运用神经电生理技术在16～18日龄幼鼠的受损皮层S1区，发现神经元自发性放电率下降(－57%)，潜在的诱导长时程增强作用降低，髓鞘体积减少14%，以及γ-氨基丁酸介导的抑制作用改变等。
与组织学变化类似，行为学障碍也存在年龄和时间的相关性。Adelson等[28]将CCI打击深度参数设置为1.5～2.0 mm时，发现7日龄大鼠当打击深度为1.75～2.00 mm时才出现明显的认知障碍；而17日龄组全部出现记忆力和学习障碍。有研究者[25,29]发现11日龄大鼠(打击深度3.0 mm时)伤后28 d仍然存在记忆力障碍和明显的视觉障碍，伤后60 d仍能观察到躯体(步态不稳等)和精神障碍(焦虑等)，但17日龄大鼠的认知功能(空间学习能力和记忆力)在伤后28 d时有所改善。
尽管小型动物TBI模型在今天应用更普遍，但大型未成熟动物TBI模型的建立对于研究小儿脑损伤机制同样重要。与小型幼龄动物相比，大型动物(如仔猪)的生理参数、脑组织结构及脑发育过程都更接近于儿童，因此更适合制作成小儿脑损伤动物模型[3]。
与小型动物模型相似，仔猪(1～5日龄)和幼猪(3～4周龄)LP-TBI后也表现出了年龄和损伤的相关性：仔猪组的血管收缩更显著、脑氧饱和度下降更明显、脑血流量降低持续时间更久；同时两组都存在严重的K＋-ATP通道失调及在脑脊液中阿片类物质集聚现象[32]。Donat等[33]在仔猪复制出重度FP-TBI( 3.8±0.3) atm，发现伤后2 h在基底前脑、海马、延髓区乙酰胆碱酯酶的活性明显减化，毒蕈碱受体密度也降低，但在基底前脑区的胆碱酶神经元的数量和神经营养因子低亲和力受体却没有显著改变。而仔猪的α7烟碱乙酰胆碱受体数量明显下降：海马区(－38%)、海马CA1(－40%)、丘脑(－30%)、上丘(－30%)[10]。
Finnie等[34]发现当WD作用于幼羊颅外不同区域时，多伴颅骨骨折及多区域的轴索损伤，但不同区域造成的损伤程度不同：打击作用于额部时损伤最重，枕部其次，颞部较轻。
CCI最开始运用在成年雪貂，后经改进运用到未成熟鼠、山羊，现在更多地运用于观察TBI造成的长期、短期的后果和潜在性的治疗研究[3]。Zhang等[4]为研究脑损伤后神经元变化情况，建立新英格兰白兔(5～7日龄)TBI模型，发现在脑损伤的同侧和对侧都出现了活化集聚的小胶质细胞，同时脑组织受损体积从伤后3d的16%上升到7 d后的30%，这表明可能存在继发性脑损伤。
Friess等[35]运用角加速度原理，将3～5日龄仔猪的头部进行轴向旋转，依靠两种参数复制出轻度(142 rad/s)、中度(188 rad/s)的脑损伤模型，并发现中度角旋转组在损伤后的1～4 d内出现不同程度的神经行为缺陷(探索环境兴趣下降等)，同时伴有神经病理学的改变(轴索改变)；而轻度旋转组仔猪则未见明显的神经行为学和病理学改变。
近年来，小儿TBI模型开始聚焦于建立特定种类的脑损伤，如：额叶损伤，重复轻度脑损伤等；这些新型模型特别适合进行特定种类脑损伤的相关研究。
Chen等[18]在小鼠中成功复制出单侧额叶局灶性损伤模型，该模型实际是运用改进的CCI装置作用于21日龄小鼠额部：早期小鼠出现神经细胞死亡、轴索损伤、及皮层体积缺失；在未成熟(35～45日龄)和成熟(70～80日龄)阶段，小鼠的空间学习能力、记忆力、社交能力等水平均处于正常，但仍表现出明显的躯体感觉运动功能障碍。
Mychasik等[5,36]在30日龄大鼠成功地复制出小儿轻度TBI模型(mild TBI，mTBI)，该模型的原理是重物打击线加速度联合角加速度：将重量150 g的打击物沿着聚氯乙烯导管从0.5米高度自由加速下落，同时触发幼鼠180°加速度的旋转，在该模型中发现大鼠出现注意力障碍伴多动症状。轻度脑损伤模型有利于更加深入的探讨m TBI损伤机制和研究相关治疗措施。
Fidan等[37]将一种可在成熟动物复制rmTBI的装置通过参数修改后并连续5 d重复作用于20日龄大鼠的前囟和人字缝区，复制出了rmTBI。伤后14 d MRI显示打击部位的皮层严重萎缩(－46%)、脑室扩大明显(＋970%)；免疫染色显示运动皮层神经元数量减少，但其密度无明显改变。
合适的动物模型对于研究小儿TBI机制至关重要，其中最大的问题是如何选择年龄相匹配的动物来准确反映患儿的临床情况。
各模型力学机制的不同、试验动物种类的不同且TBI严重程度的模糊划分，造成了小儿TBI模型缺乏统一的"标准尺度"。
不管是小型动物还是大型动物TBI模型，都有利于TBI致病机制的认识。动物模型实验证实了脑损伤的预后与动物年龄、损伤程度及时间等存在相关性，这启示我们针对不同年龄和不同时间段的患儿需采用特异的治疗措施。由于颅脑损伤致病机制的复杂及小儿处于特殊的发育阶段，目前没有一种理想的脑损伤模型能够完全复制出临床上患儿的脑创伤情况。随着更多种类动物TBI模型的建立及优化，能够帮助更好地了解小儿脑损伤的机制，从而有助于推进小儿脑损伤的治疗进程。
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