本综述介绍了隐睾症(Cryptorchidism)的特点，总结归纳了近年来国内外文章对该病的报道，针对隐睾症的治疗方法，包括激素治疗、开放手术治疗，腹腔镜手术治疗、显微手术治疗等进行了详细的描述及讨论，并提出了早期、系统、规范化的治疗理念，以达到临床上最佳的治疗效果。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
隐睾症(cryptorchidism)亦称睾丸未降(undescended testis)，是指男性患儿出生时单侧或双侧睾丸下降不良移行至阴囊外的异常位置，是小儿常见的泌尿生殖系统先天性畸形之一。其发病率随年龄增长而逐渐降低，出生时为2%～5%，1岁时下降至0.7%～1.0%，成年发生率约为0.3%[1,2,3]。隐睾可导致睾丸扭转、癌变、不孕不育等多种并发症，因此需要积极治疗。临床上，为隐睾症患儿制定治疗方案时，需准确地分类未降睾丸的位置、整体性和判断其是否存在。根据体格检查可将其分为可触及睾丸型和不可触及睾丸型，后者约占隐睾症患儿的20%，其中大部分为腹腔内睾丸，20%为睾丸缺如，30%为睾丸萎缩。另外，隐睾症患儿需与性别发育障碍(disorders of sex development，DSD)及可回缩性睾丸相鉴别。尽管隐睾症患儿的诊断与治疗模式已经接近规范化及系统化，精索游离松解睾丸固定术是目前治疗隐睾症的主要方法，但仍在一些问题上存在争议：①激素治疗作为手术的辅助治疗方法，能否改善隐睾患儿的生育能力；②治疗干预时机的选择；③可回缩睾丸是否需要系统化的临床观察与干预；④早期手术能否降低睾丸癌变风险。本文主要对隐睾的治疗方法综述如下。
正常的下丘脑-垂体-性腺轴在男性睾丸下降过程中起着重要的作用，其中主要涉及INSL3、苗勒管抑制物、雄激素、雌激素等。有动物试验表明雄激素参与睾丸腹股沟阴囊下降阶段的调控[1]，然而其生理学机制尚未完全明了。胎盘来源的促性腺激素如人绒毛膜促性腺激素(hCG)，胎儿垂体来源的促性腺激素如黄体生成素(LH)及卵泡刺激素(FSH)，均对睾丸雄激素的生成、间质细胞INSL3的产生及支持细胞苗勒管抑制物(müllerian inhibiting substance, MIS)的产生起重要的调控作用。睾丸下降过程中相关激素的调控为激素治疗提供了理论依据。
众多研究表明，在隐睾症激素治疗方法中，hCG疗法及LHRH(或GnRH)疗法疗效较为显著。hCG作用于睾丸间质细胞可促进睾酮合成，WHO提出hCG治疗隐睾症的有效剂量为：肌注500 U/次(1～6岁)或肌注1 000 U/次(>6岁)，2次/周，连续5周[4]。Li等[5]在一项Meta分析中指出，黄体生成素释放激素(LHRH)对于隐睾症特别是腹股沟型隐睾及阴囊上口型隐睾治疗有效，睾丸下降率在LHRH激素治疗组和安慰剂组中分别为20.9%和5.6%(剂量多采用1.2 mg/次，1次/d，连续4周)。
然而，单独应用激素治疗的有效率较低，且具有色素沉着、阴茎增大、阴毛增多等副作用。Yilmaz等[6]对小鼠单侧隐睾模型进行睾丸精子计数研究发现，应用激素干预后部分单侧隐睾模型其健侧睾丸精子计数降低，得出对于不需要外源性激素干预的患儿使用人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)治疗反而会降低其精子计数和生殖潜能的结论，并进一步指出激素治疗前需有适当的方法来判断该患儿是否真正适合于内分泌治疗。Hollowell[7]对多篇文献进行综述后发现激素治疗并没有显著降低单侧隐睾患儿不育的风险，因此不应作为单侧隐睾症的常规治疗方法，这与美国泌尿外科学会(AUA)指南的建议一致。
近年来有学者将激素治疗联合手术治疗的效果作了评价。Spinelli等[8]对单纯手术患儿及手术前后4周使用人绒毛膜促性腺激素类似物(GnRHa)进行术后1个月、6个月及5年随访后发现，短期比较睾丸体积并无显著差异，而5年后激素辅助组患儿睾丸萎缩指数明显低于单独手术组患儿，但对于双侧隐睾患儿睾丸萎缩指数差异并无统计学意义。Chua等[9]在一项系统综述中提出，以GnRH作为睾丸固定术的辅助治疗有助于提高生殖潜能。而Varela-Cives等[10]对隐睾患儿年满18岁时进行横断面研究表明，手术联合激素治疗者平均睾丸体积为9.2 ml，而单纯手术治疗者平均睾丸体积为8.6 ml，但两者差异无统计学意义(P>0.05)。综上所述，目前对于隐睾的激素治疗仍存在争议，外科处理目前仍是隐睾症治疗的金标准。而激素治疗的意义可能更多在于改善睾丸血液循环，促进生殖细胞的成熟和改善生育功能[11]。
睾丸固定术作为治疗隐睾症的金标准，其适应证为矫正胎龄6个月后睾丸仍未下降至阴囊内。近来"可回缩性睾丸"及"自发性睾丸上升"再次被提及，可回缩睾丸表现为睾丸可自发地离开阴囊缩回到腹股沟管，但是其易于被牵拉至阴囊底部，在牵拉力量消失后继续保持在阴囊内。其中一部分患儿在青春期发展为自发性睾丸上升即获得性隐睾，睾丸永久停留在睾丸下降不全的位置。作为共识的是，睾丸长期处于高于阴囊内温度2℃～3℃的环境下，将会影响正常精子的形成从而对生育不利[12]。Rusnack等[13]证实了可回缩睾丸的组织学表现为生殖细胞总数的异常降低，类似于睾丸未降。尽管可回缩睾丸及自发性睾丸上升亦可损害其生育力，并没有文献证实其需要早期手术干预。Promm等[14]对21例获得性隐睾患儿分析得出，其出现睾丸上升的中位年龄为9岁，4例(19%)为早产儿，2例(9.5%)为小于胎龄儿(SGA)，9例(43%)有UDT阳性家族史，并指出青春期发育成熟前，睾丸位置的常规检查是及其必要的。
1986年，美国儿科学会推荐隐睾症干预时间为4～6岁。2000年，Docimo等[15]对睾丸组织活检研究提示，男性睾丸中生殖细胞密度自1岁开始呈逐步下降趋势，从而使建议干预的目标年龄下降至1～2岁。考虑到睾丸未降患儿6个月后睾丸自行下降的可能性极低，美国AUA于2014更新的AUA指南建议手术干预需在6～18个月(矫正胎龄)内完成，这与北欧共识会议设定的目标年龄一致[12,16]。Chan等[17]研究表明，6～12个月行睾丸固定术可能更好的提高生育能力并降低睾丸肿瘤的发生率。近期有人提出，行睾丸固定术的年龄最小可为3个月，但尚未有大宗病例评价其可靠性。
目前，大多数国家和地区均将隐睾手术治疗时机制定为1岁以前，但仍普遍存在手术干预年龄滞后的现象。Hrivatakis等[18]回顾性分析了2009年至2012年间在德国巴登符腾堡州所有行睾丸固定术患儿的年龄分布，得出Ⅰ(<1岁)，Ⅱ(1～2岁)，和Ⅲ(>2岁)(分别为95%的置信区间)：18.7%(17%～20.6%)，24.4%(22.5%～26.5%)，和57%(54.6%～59.2%)。Wei等[19]对1993年至2014年间3784例行睾丸固定术患儿的手术年龄分析得出，1993年至2000年年龄中位数为4岁，2000年至2010年间下降至3岁，但2010年至2014年间年龄中位数虽呈下降趋势，但仍>18个月，另外在一项5 293例公众调查显示，仅有0.98%的人知道行睾丸固定术推荐的目标年龄。姜大朋等[20]对隐睾患儿手术年龄的相关影响因素分析得出：腹腔内型隐睾(t＝3.021，P＝0.000)、合并阴茎畸形(t＝3.916，P＝0.000)、父母文化程度(t＝3.563，P＝0.000)、等待手术时间(t＝2.657，P<0.05)以及获得专业小儿外科医师治疗意见的时间(t＝7.751，P＝0.000)明显影响手术时机，其中最主要的因素是许多患儿未及时得到专业小儿外科医师的意见指导。
对于拟行手术的睾丸未降患儿，术前需对其分类，正确判断未降睾丸的解剖关系、位置、活力，并判断有无共患其他相关综合征的可能性。根据其不同的分类，选择不同的治疗方式，最终治疗目的是将睾丸永久固定于阴囊的正常位置，使其方便触诊。
(1)睾丸固定术
目前开放手术行传统睾丸固定术治疗隐睾多采用经腹股沟或经阴囊切口，将睾丸无张力下降固定于阴囊内，主要用于治疗可触及睾丸的隐睾症。Arena等[21]报道指出，对于在麻醉状态下睾丸可拉至阴囊上口的可触及睾丸型隐睾，经阴囊高位切口手术方式安全有效，且睾丸回缩率小于传统经腹股沟切口手术途径。Ben Dhaou等[22]对比行双侧睾丸固定术时经腹股沟双切口手术途径和经阴囊单切口手术途径指出，后者在手术时间及术后并发症等方面均优于前者。而Fowler-Stephens术式，主要用于治疗高位隐睾患儿，由Fowler和Stephens共同提出切断过短的精索血管以利于睾丸下降至阴囊内，即其解剖学依据是精索内动脉、输精管动脉、提睾肌动脉共同为睾丸提供血供。一些学者对比分析了几种不同的手术方式，发现Fowler-Stephens睾丸固定术术后的睾丸萎缩率大于保留精索血管的睾丸固定术[23,24]，一期Fowler-Stephens睾丸固定术手术成功率略低于分期Fowler-Stephens睾丸固定术(80%比85%)[25]，这可能与离断睾丸血管而侧支循环建立不佳有关，因此离断睾丸血管前对于睾丸侧支血供的判断极为重要。而对于不可触及睾丸的隐睾，特别是腹腔型隐睾，开放手术已逐步被腹腔镜手术所代替。
(2)腹腔镜手术治疗
1991年Bloom[26]报道了第一例腹腔镜下的Ⅰ期Fowler-Stephens睾丸固定术，1994年Jordan和Winslow[27]报道了腹腔镜辅助的单期睾丸固定术，至此，腹腔镜手术越来越受到泌尿外科及小儿外科医师的重视。如今，腹腔镜探查术是诊断隐睾症，特别是不可触及型隐睾的最佳方法。与传统的腹股沟探查手术相比，腹腔镜手术具有创伤小、视野清晰、操作精细、术后并发症少等优势，术中评估隐睾可分为三种情况：①腹腔内睾丸；②精索结构进入内环口；③内环口上方可见睾丸脉管系统的盲端。根据探查所见的不同情况，进而选择不同的处理方式。
腹腔镜手术不仅可以准确地判断腹腔内睾丸的有无和活力情况，且更易于对腹腔内睾丸进行游离松解，因此，腹腔镜睾丸固定术为处理腹腔内睾丸的标准术式。Bracho-Blanchet等[28]的一项回顾性分析得出腹腔镜下睾丸固定术对于治疗腹内型隐睾有效，睾丸的初始大小及牵拉至对侧腹股沟内环的张力与预后相关。另外，许多文献指出，对于低位腹腔型隐睾及腹股沟内环处隐睾建议采用腹腔镜下睾丸固定术，而对于高位腹腔型隐睾建议采用Fowler-Stephens睾丸固定术。但关于具体的手术方式的选择尚未有统一标准。有研究表明，当睾丸经松解后可达到对侧内环口时，可采取腹腔镜下睾丸固定术[29]。Shehata等[30]则以睾丸距内环口3 cm为界，将其分为腹腔高位型隐睾和低位型隐睾，进而采取不同的手术方式，同时提出腹腔镜下的睾丸牵引延长术。其手术方式主要分为两步，且均在腹腔镜下完成：首先，将腹腔内睾丸松解并暂时固定于对侧髂前上棘水平；12周后，将固定解除并将睾丸下降固定至阴囊。其机制可能是利用肠蠕动温和地将睾丸血管逐渐延长，避免了过分的牵拉，优点在于完整地保存了原有的睾丸血管并使之延长至足够长度[31]。Shehata等[32]对2009年至2013年行腹腔镜下睾丸牵引延长术患儿进行随访研究，得出该术式的成功率为84%，进一步证实了该术式的安全性。此外，隐睾手术同时是否应于原腹股沟内环进行腹膜结扎修补亦是目前讨论的焦点之一。有研究显示，隐睾手术几乎不会导致直接或间接的腹股沟疝的形成[33]，术中尚无必要结扎修补腹股沟处腹膜[34]。
(3)睾丸移植术
睾丸自体移植术指将睾丸移至阴囊内并行睾丸微血管吻合以保证睾丸血供，达到保留或恢复睾丸功能的技术，可用于治疗睾丸发育良好的高位腹腔型隐睾。Silber和Kelly[35]于1976年首次报道了为1例具有高位腹腔型隐睾的梅干腹综合征患儿行微血管吻合术，使外源血管为游离后的睾丸提供血供。Han等[36]研究表明，采用睾丸自体移植术治疗高位隐睾患儿的成功率为87%。而Kelley等[37]报道了对5例患儿行腹腔镜睾丸游离后显微血管吻合术，成功率为100%，术后5周行灌注扫描提示移植睾丸具有充足的血液循环。微血管睾丸自体移植术依赖较高的微血管技术及设备，其成功率依个人技术的高低而不同，目前较难准确评估其疗效。但随着显微技术的发展，微血管睾丸自体移植术有望成为治疗复杂性高位腹内型隐睾的较好治疗方式之一。另外，人类实验表明使用存储的精原干细胞再生精子发生在动物模型是成功的[38,39]。Sadri-Ardekani等[40]因此提出可利用睾丸穿刺活检术提取患儿睾丸组织进行体外培养并储存，当其由于先天发育异常如隐睾或睾丸肿瘤等因素导致不育时，可以利用储存的睾丸组织进行生精干细胞成熟化促使精子形成，为患儿达到生育的目的。
(4)假体植入
隐睾患儿因解剖及发育异常而引起的心理压力及伤害越来越引起人们的注意。当发生睾丸萎缩、睾丸缺如或睾丸切除术后，对患儿进行适当的心理指导以及可行的假体植入有其必要性[41]。Kogan[42]认为阴囊假体植入可以达到美化男性形象、减轻由于睾丸切除而造成的心理压力的目的，但在患儿年龄及手术时机选择等问题上尚存争议。Robinson等[43]对904例由于睾丸肿瘤行根治性睾丸切除术行患儿进行回顾性分析得出，咨询关于假体植入问题的男性患儿比例呈增加趋势(2003年队列为27%，2009年队列为60.8%)，同时接受假体植入的患儿比例也呈逐年增长趋势(2003年为17.4%，2006年为27.4%，2009年为30.8%)，但该研究纳入患儿年龄较大(14～88岁，中位数33岁)，对于青春期前患儿的假体植入术安全性及必要性仍需严格评估。
综上所述，隐睾症是小儿常见的泌尿生殖系统先天性畸形之一，需要早期干预，目前公认的手术干预年龄为6～12个月，但延迟手术的现象仍普遍存在，这就要求专业小儿外科医师在临床工作中充分践行指南要求，按照睾丸未降患儿的诊疗流程(图1)进行筛查及治疗，同时需要建立完善的转诊制度，提高初级卫生保健机构人员的相关知识水平，加强对患儿家长的宣传和教育，从而有效控制隐睾患儿手术时间的延迟。激素辅助治疗在一定程度上可改善睾丸血液循环，促进生殖细胞的成熟和提高生育能力，但其安全性、治疗剂量及疗效仍存在诸多争议。外科手术作为治疗隐睾症的金标准，需按照不同的分类选择相应的治疗方法。可回缩性睾丸可发展为获得性隐睾，需监测睾丸位置直至青春期发育完成，但其是否需要早期手术干预，尚无充分的文献支持。随着显微技术的发展，微血管睾丸自体移植术有望成为治疗复杂性高位腹腔型隐睾的较好治疗方式之一。另一方面，隐睾患儿的心理状态也越来越受到人们的重视。其治疗方法的选择需要综合考虑患儿的年龄、睾丸的位置、睾丸发育情况、患儿心理状况等多方面因素。而显微外科学、微创外科学、医学心理学、组织工程学等学科的发展，为提高隐睾患儿的疗效及生活质量增加了更多可能性。
无
