先天性膈疝(congenital diaphragmatic hernia, CDH)是一种严重的先天性畸形，其病理变化包括膈肌缺损、肺发育不良和肺动脉高压，其中肺发育不良是影响CDH患儿预后的主要因素。目前国内对CDH的治疗以生后行膈肌修补手术、辅助通气和药物治疗为主。近年来，随着治疗理念和技术不断改进，CDH生存率逐渐提高。但生后膈肌修补手术不能从根本上改变胎儿肺发育不良的病理变化，重症膈疝患儿生后易出现持续性肺动脉高压和呼吸衰竭，死亡率仍居高不下。因此，通过胎儿期介入治疗，以期改善胎儿肺发育情况而达到提高CDH患儿的生存率，成为人们关注的热点。目前胎儿期介入治疗的方法以胎儿镜气管封堵术(fetal endoscopic tracheal occlusion，FETO)认可度较高，在欧美等地已被应用于CDH的临床治疗。近年一些临床研究及动物模型表明，FETO可使气道分泌物在气管内累积，肺组织膨胀，促进胎儿肺发育，提高重症CDH患儿生存率；但也有一些研究发现FETO可增加胎膜早破和早产风险，使CDH死亡率增加。因此，FETO用于CDH治疗的确切疗效仍存在争议。本文拟就FETO用于CDH治疗的研究进展及其预后评价进行综述如下。
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先天性膈疝(congenital diaphragmatic hernia，CDH)是由于单侧或双侧膈肌发育缺陷，导致腹腔内脏器经缺损处突入胸腔，引起一系列病理、生理变化的先天性疾病[1]。CDH患儿中约有10%存在染色体异常，可合并其他畸形，目前单纯性CDH与基因遗传的关系和发病机制尚不明确。1997年Pereira-Terra等[2]通过大鼠模型实验发现膈肌缺损和肺发育不良在CDH病程发展中起到共同作用。肺发育不良的病理变化包括肺支气管结构异常、肺血管结构异常和肺泡表面积减少，可导致通气血流比异常和气体交换障碍，因此肺发育不良的程度可直接影响CDH患儿的死亡率及预后[3]。目前，越来越多的CDH患儿可通过超声、MRI等技术在胎儿期得到诊断，并于生后行膈肌修补手术，但膈肌修补不能从根本上改变肺发育不良，因此通过胎儿期介入治疗，期待胎儿肺发育情况得到改善是提高CDH患儿生存率的研究重点。
重症膈疝患儿在胎儿期发生的肺支气管、肺泡和肺血管发育的结构功能异常，出生后表现为新生儿持续性肺动脉高压(persistent pulmonary hypertension，PPHN)，是重症膈疝患儿死亡率居高不下的主要原因已经为大家所公认[4,5,6]。因此，胎儿期治疗多以促进肺及支气管发育、降低CDH合并PPHN发生率为目标。目前CDH的胎儿期治疗措施分为非手术治疗和手术治疗。
一些研究通过除草醚诱导建立大鼠膈疝动物模型，发现产前应用维A酸、维生素C、维生素E、糖皮质激素、促甲状腺素释放激素、汉防己甲素等可以降低CDH胎鼠肺动脉高压的发生率，改善预后[1,7]。但Eastwood等[7]和Grivell等[8]通过回顾性病例对照研究，发现这些药物是否能降低CDH患儿PPHN的发生率、提高生存率，仍缺乏统计学证据。
CDH的胎儿期手术治疗包括剖宫膈肌缺损修补术、剖宫气管结扎和气管夹闭术、胎儿镜气管封堵术(fetal endoscopic tracheal occlusion，FETO)。由于剖宫手术母婴风险大、早产发生率高、可发生胎儿死亡等严重并发症，现已基本停用[9]。FETO手术通过胎儿镜操作，对母体创伤较小，已在临床得到一定程度的应用。
早期研究中，Flageole等[10]通过胎羊动物模型，证实气管结扎可使气道分泌物在气管中累积，使肺组织膨胀，增加肺泡表面积，促进肺形态和结构发育。由于气管结扎对胎儿气管损伤较大，2004年Deprest等[11]采用胎儿镜技术，改用气囊封堵气管以阻止气道分泌物排出，随后多数学者均采用此方法促进胎儿肺发育以减小对气管的损伤[12]。
此外，Pereira-Terra等[2]通过肺组织活检发现，miR-200和miR-10a在CDH合并肺发育不良的患儿肺组织中过度表达，抑制了TGF-b/SMAD蛋白途径中多种基因的表达，因此患儿肺组织中TGF-b2的含量低于正常儿童。该研究发现FETO术后存活患儿气管分泌物中miR-200、miR-10a的含量和肺动脉搏动指数(pulse index，PI)较术前显著增加，进一步证实了CDH患儿肺发育不良的程度与miR基因表达有关，而FETO可改善胎儿肺发育不良的情况。
FETO手术操作包括：①封堵气管：胎儿镜经皮进入子宫后，将气囊置入胎儿口腔，并通过咽部进入气道，向下到达气管隆突，通过B型超声观察到气囊位于气管隆突前时，向气囊中注入显影剂并释放气囊。气囊置入胎儿气管48 h后胎儿肺部回声出现增强，之后每2周进行一次影像学检查，以确认气囊是否在位及完好[10,13]。对于FETO操作后的影像学检查，MRI有助于判断气囊是否在位，若气囊发生滑脱，可采用超声对气囊进行定位[14]。孕25周后胎儿的肺泡开始形成，因此气管封堵多在孕26周到30周之间进行。②解除堵塞：解除气管堵塞的方式有两种：一是运用子宫外产时处理技术(ex-utero intrapartum treatment，EXIT)在分娩时取出气囊；二是于分娩前(一般在孕34周左右)在超声引导下刺破气囊[9,13]。气管封堵的持续时间决定了胎儿气道分泌物累积促使肺组织膨胀的时间，应用EXIT在分娩时取出气囊可延长胎儿气道封堵时间，为胎儿肺组织膨胀和发育提供更长时间。但Ruano等[13]在一项研究中发现，在孕26周到孕30周间行气管封堵的患儿，肺应答在气囊置入4周后达到高峰，此后肺体积趋于稳定，而分娩前刺破气囊可以避免EXIT相关并发症。由此可见，何时解除气道封堵更利于提高胎儿生存率仍存在争议。
近年来非重症CDH患儿通过生后膈肌修补手术、辅助通气及药物治疗，生存率已显著提高，而重症CDH患儿的死亡率仍居高不下。FETO使用胎儿镜进行操作，虽然属于微创手术，但对母婴仍有一定风险，因此多用于重症CDH的治疗[13]。重症CDH目前缺乏统一的诊断标准，但大部分研究通过产前超声和MRI检查，发现胎儿肺头比(lung-to-head ratio，LHR)、o/e肺头比(observed-to-expected lung-to-head ratio，o/eLHR)、是否存在肝突入胸腔、肝胸比(liver-to-thoracic volume ratio，LiTR)及肝突入胸腔的体积比(the percentage of liver herniation，LH%)与CDH患儿的生存率有关。早期数据统计发现右侧膈疝预后较差，其原因可能与解剖学结构有关，由于大部分肝位于右上腹，右侧膈肌缺损易使肝突入胸腔，肝作为实质性器官，对肺组织的压迫损伤较肠管等空腔脏器更严重。由此，部分学者提出通过MRI测量肝突入胸腔的体积，计算肝胸比(LiTR＝疝入胸腔内的肝体积/胎儿胸腔总体积)和肝突入胸腔的体积比(LH%＝疝入胸腔内的肝体积/胎儿肝总体积)，以此评估膈疝的严重程度。由于右侧膈疝患儿多存在肝突入胸腔，LiTR和LH%首先被用于评估右侧膈疝胎儿病情，LiTR和LH%越大，患儿死亡率越高。此后Lazar等[15]对53例左侧膈疝患儿行回顾性研究，发现死亡患儿的LiTR和LH%大于存活患儿且差异有统计学意义，证实LiTR和LH%亦适用于左侧膈疝患儿的预后评估。此外，Werneck Britto等[16]通过研究证实超声也可用于测量肝突入胸腔的体积，计算LiTR以评估胎儿预后，其结果与MRI测量所得的LiTR和LH%具有一致性(存活患儿的US-LiTR、MRI-LiTR和MRI-LH%分别为10.8、4.3和6.4，死亡患儿分别为19.5、15.7和29.4，结果间差异均有统计学意义)。因此，近年部分研究不再以左侧和右侧膈疝作为评估胎儿预后指标，改用LiTR和LH%直接描述肝突入胸腔的情况，评估胎儿预后。其中，LHR<1.0和(或)o/eLHR<0.26和(或)LH%>1/3的患儿被认为预后不良，多数医院将产前评估符合此标准的患儿归为重症CDH，作为FETO的手术指征[1,12,17,18,19,20,21,22]。
FETO手术相关并发症主要为胎膜早破(premature rupture of membrane, PROM)和早产。PROM是指孕妇在分娩前(孕周<37周)发生的胎膜破裂，进一步发展可引起胎儿早产。Al-Maary等[23]在一篇Meta分析中发现，FETO组患儿分娩时胎龄平均为35.6周，分娩孕周短于非FETO组，但两者在统计学上差异并没有统计学意义。不过更多研究结论倾向于FETO可能增加CDH患儿早产风险的观点。Ali等[24]在一项对照研究中发现，61例接受FETO患儿的存活率为48%，早产发生率为84%；其中早产儿(胎龄<37周)的生存率低于足月儿，31例患儿胎龄<35周，生存率仅为18%，明显低于胎龄≥35周的患儿。其中23例患儿在孕35周前发生早产，均在出生后通过急诊手术取出气囊，其生存率低于在分娩前择期手术取出气囊的患儿。胎儿肺泡表面活性物质在孕35周后迅速增加，因此该研究中预期刺破气囊的时间为孕34周，旨在Ⅱ型肺泡上皮细胞分泌大量肺泡表面活性物质前提供一定的时间供胎儿肺功能恢复，以期胎儿肺发育成熟后自然分娩。由此，该研究指出接受FETO治疗的CDH患儿发生早产的概率更高，而早产可增加患儿的死亡率[24]。Araujo等[12]对一项随机对照试验和17篇病例对照研究进行了Meta分析，也发现接受FETO手术的患儿早产(胎龄<37周)的发生率更高。
由于FETO可能导致早产发生率增加，部分学者对降低早产发生率的治疗措施进行了研究。Goya等[25]在一项随机对照试验中发现，预防性使用子宫托可以降低早产的发生率。但Dobrescu等[26]在随后的研究中发现，使用子宫托后，FETO组发生早产的比例仍然高于未行FETO组；FETO组中使用子宫托的患儿平均出生孕周为35.1周，不使用子宫托的为34.3周，但两者不存在统计学差异。因此，预防性使用子宫托能否延长孕期仍需进一步的研究来证实。
迄今为止，CDH患儿发生胎膜早破和早产的发生机制尚不明确，但有一些研究指出，除FETO相关的损伤刺激因素外，CDH患儿中羊水过多的比例高于正常胎儿，羊水过多也可导致胎膜早破引起早产。综上所述，关于FETO与引起CDH患儿发生早产的关系仍需更多随机对照试验的数据进一步验证。
2003年Harrison等[27]进行了一项随机对照试验，统计了1999年4月至2001年7月，该中心收治的孕22周至孕28周LHR<1.4，存在肝突入胸腔的左侧膈疝患儿资料，其中FETO组共11例患儿，生后90 d时存活8例，生存率为73%，对照组13例患儿存活10例，生存率为77%，两组生存率差异无统计学意义[27]。近年来多数研究中心将LHR<1.0的患儿诊断为重症膈疝，FETO手术相关的病例对照研究和随机对照试验中，大部分则支持FETO能够提高重症CDH患儿生存率的观点。2004年Deprest等[11]统计了2002年4月至2003年10月，该中心21例接受FETO手术的重症患儿的结局，其中9例在新生儿期因PPHN死亡，12例生后行膈肌修补手术，存活10例，而同一时间段内产前诊断为重症膈疝后选择保守期待治疗的12例患儿中，仅有1例存活出院。Al-Maary等[23]对1997年至2015年间的5篇文献进行了分析，统计了211例重症CDH患儿的诊治和预后情况，其中110例患儿接受了FETO，所有患儿的纳入标准为LHR<1和存在肝突入胸腔。该研究经过统计学分析，发现FETO组CDH患儿的生存率(46.3%)显著高于对照组(5.9%)，且差异有统计学意义。Araujo等[12]在一篇Meta分析中统计了CDH患儿生后30 d和6个月的存活率，发现FETO组在生后30 d及6个月的存活率均高于对照组。Persico等[28]通过回顾性病例对照研究也得出了相同结论，在单纯性CDH患儿中FETO组的生存率要高于非FETO组，同时经过FETO治疗，存活患儿的o/eLHR明显高于死亡患儿，且差异有统计学意义[28]。此前已有多项研究证实o/eLHR与胎儿的生存率呈正相关，该研究中FETO术后o/eLHR的增加则进一步验证了FETO可提高重症CDH患儿生存率的观点。但与此同时，Harrison等[29]在一项随机对照试验中发现FETO可能引起气管损伤而影响患儿远期生存率，该试验共计19例患儿中，生后90 d存活13例，生存率为68%，但13例存活患儿中7例存在气管损伤，其中2例在幼儿期因气管切开术后插管移位死亡[29]。此外，另有部分研究发现FETO组患儿的早产发生率显著高于未经FETO的患儿，且差异有统计学意义，而早产会增加患儿死亡率[12,24,27]。综上所述，FETO能否提高CDH患儿生存率需要更多的研究数据来证实，而降低FETO患儿早产发生率对提高患儿生存率具有重要意义。
Ruano等[13]在研究中发现FETO组患儿肺血管化指数增加，生后PPHN发生率要低于对照组。Al-Maary等[23]在一篇Meta分析中也得出了相同的结论。Goncalves等[30]和Roubliova等[31]在胎兔动物模型中按直径将肺内血管分为<30 μm、30～60 μm和>60 μm三组，发现存在膈疝的胎兔直径<30 μm的血管数量减少，直径为30～60 μm的血管数量增加，其肺腺泡内动脉内膜中层的厚度较正常胎兔高出30%，而动脉壁增厚可使肺血管阻力增加，更易发生肺动脉高压。存在膈疝的胎兔经过FETO手术后，直径为30～60 μm的血管数量减少，直径<30 μm的血管数量增加，比例接近正常胎兔，其腺泡内动脉中层的厚度也较未经FETO手术的膈疝胎兔减小。该试验由此推断，FETO可使胎兔直径≤60 μm的动脉壁厚度恢复至正常，使动脉壁变薄，减轻胎兔肺腺泡内动脉肌化程度。故FETO降低患儿PPHN发生率的机制可能与其促进胎儿肺血管发育和肺组织成熟的作用有关。
近年有研究发现FETO术后患儿气管直径显著增加，其原因与封堵气管的操作有关。Jani等[32]在一项横断面研究中测量了新生儿气管直径(包括隆突上1 cm处，气管进入胸腔处和气管中段3个水平面的气管直径)，计算气管直径的测量值与相同孕周出生的新生儿气管直径平均值的比值，得出o/e气管直径，发现接受FETO的CDH患儿(n＝37)在3个水平面的o/e气管直径均大于无先天性肺部疾病新生儿(n＝74)，且差异有统计学意义；在接受随访的24例CDH患儿中，5例患儿出现了犬吠样咳嗽，32例无先天性肺部疾病患儿均未出现与气管发育相关呼吸道症状。该研究同时指出气管进入胸腔处o/e气管直径与患儿FETO术前o/eLHR有关，隆突上1 cm处和气管中段o/e气管直径则与FETO中气管封堵的持续时间有关。Zani等[33]选取LHR≤1.0且存在肝突入胸腔的胎儿，按是否接受FETO手术分为FETO组和对照组进行了病例对照研究，发现FETO组患儿位于第一胸椎和隆突间的气管直径明显大于对照组患儿，但该研究经统计学分析后发现气管增粗与患儿最佳氧合指数间并无关系，FETO组和对照组患儿在生存率、生后早期辅助呼吸支持(包括机械通气时间、持续正压通气时间)和住院天数上差异均无统计学意义[33]。
Ali等[34]通过单中心病例对照研究，发现FETO组(43例，出生时平均孕周34周)相比非FETO组(35例，出生时平均孕周38周)，在出生后需更长的供氧和通气时间[34]。但该研究同时指出，FETO组患儿在术前LHR低于对照组(0.65∶1.24)，且差异有统计学意义；而术后FETO组与非FETO组患儿的出生前LHR差异没有统计学意义，两组患儿出生后的生存率在统计学上差异亦无统计学意义[34]。另有对照研究发现FETO组患儿早产率较高，胎龄<35周患儿与胎龄≥35周患儿相比，需要更长的机械通气辅助治疗时间[24]。综上所述，可发现FETO对患儿生后辅助通气治疗的影响，与FETO对胎儿肺发育的影响和早产发生风险有关。
CDH患儿中膈疝发生在左侧的比例较高，左侧膈疝因其解剖结构特点可能引起心脏右移和心功能异常[1]。Degenhardt等[35]对此进行了研究，发现FETO可使左侧CDH患儿的心室负荷增加，但该研究仅观察到心室等容舒张期有轻微延长，而此变化对心肌细胞功能没有影响，FETO组中亦没有发现患儿有心脏收缩和舒张功能改变[35]。
目前，在CDH的诊治过程中，利用超声和MRI测量并计算LHR、o/eLHR、o/e肺容积(observed-to-expanded total lung volume，TLV)、LiTR、LH%等指标评价胎儿发育情况、评估预后已达成广泛共识。但近期不少研究发现，胎儿出生后，LHR、TLV等指标对评估预后的价值随患儿生长发育逐渐减小，对预测新生儿晚期相关疾病发生率和评估远期预后价值较小。此外，重症CDH患儿经过FETO手术后，多数患儿肺功能得到一定发展，最初的产前评估指标已不再适用。Werner等[36]分析比较产前评估指标(LHR、o/eLHR、肝位置、TLV和o/eTLV)与生后评估指标[出生体重、生后1 min和5 min时Apgar评分、动脉二氧化碳分压(PaCO2)、导管前氧饱和度和膈肌缺损大小]的预测价值，提出产前与生后评估指标在评估患儿生存率和体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)治疗需求上具有相同价值[36]。由此可见，应用生后指标来评估FETO术后患儿的预后尤为重要。
可用于评估FETO术后患儿预后的生后指标有：
彩色多普勒超声可对肺内动脉分支进行定位，测量肺动脉舒张早期反流速度峰值并计算搏动指数。舒张早期反流速度峰值可直接反映肺动脉压力；肺动脉搏动指数可反映肺血管发育情况，用于评估肺成熟度。Cruz-Martinez等[21]在研究中对FETO术后患儿行彩色多普勒超声肺动脉测速(包括肺动脉舒张早期反流速度峰值等)并计算搏动指数，发现测速结果异常患儿需要更长的机械通气和高频震荡通气(high frequency oscillatory ventilation，HFOV)时间，ICU住院时间更长，胃食管反流发生率也高于超声测速结果正常胎儿[21]。因此肺动脉流速可用于评估FETO术后患儿胃食管反流发生率，以及对HFOV、氧疗及管饲等的需求。
BOI-D1可通过计算患儿出生后1、6、12、24 h的氧合指数得到，其中氧合指数＝吸入氧浓度×平均气道压/动脉氧分压(OI＝FiO2%×MAP/PaO2)。Basiewicz-Slaczka等[37]通过单变量统计分析提出氧合指数能够反映患儿的呼吸情况，可用于评估FETO术后CDH患儿的肺功能。Ruttenstock等[38]在一项多中心的病例对照研究中发现，经过FETO治疗的患儿，生后28 d的生存率和BOI-D1均显著高于未经FETO治疗患儿，且差异有统计学意义。该研究经过统计学分析后提出：BOI-D1在40～82时，数值越高提示患儿肺换气功能越完善，生存率越高[38]。
PS on DOL-30是指患儿生后30 d时对呼吸辅助支持的需求。新生儿期呼吸辅助支持的需求与患儿远期预后有关，可用于识别预后不佳的高风险患儿。Cauley等[39,40]将患儿出生后30 d时应用的辅助呼吸支持分为三个等级：①无需辅助通气。②非创伤性呼吸支持(持续正压通气和双鼻道吸氧)。③创伤性呼吸支持(呼吸机与ECMO)。研究发现呼吸支持技术的级别与患儿1～5岁间出现呼吸系统相关疾病的发生率呈正相关，生后30 d时无需辅助通气的患儿与需要非创伤性和创伤性辅助通气的患儿在1岁时需氧疗的比例分别为2.4%、12.8%和51.4%；生后30 d时无需辅助通气患儿5岁时的哮喘发病率为30.4%，而需要辅助通气的患儿为57.1%，差异有统计学意义。由此可见，患儿在出生后30 d时需要呼吸支持技术的级别越高，在1岁时需额外氧气支持治疗和5岁时发生哮喘的概率越高。
FETO术后患儿仍需接受膈肌修补手术，术中可通过观察膈肌缺损大小和是否存在疝囊进行预后评估。Spaggiari等[41]和Panda等[42]通过回顾性研究发现，有疝囊的CDH患儿生存率高于无疝囊的CDH患儿，远期预后也优于后者，其原因可能与疝囊的存在能在一定程度上阻止腹腔器官向上突入胸腔，减小腹腔器官对肺的挤压损伤，减轻肺发育不良的程度有关。
总之，目前大部分CDH患儿可通过超声和MRI技术在产前得到诊断，治疗措施的改进也使CDH的生存率在近十年有显著提高，但重症膈疝的治疗预后并没有重大突破。国内CDH治疗仍以生后治疗为主，胎儿期的介入治疗将是未来CDH诊治过程中的重要环节。进一步研究FETO在CDH治疗中的效果，可能会对重症膈疝的治疗预后有所改善。与此同时，推行多学科合作的诊疗模式，对产前诊断为CDH的胎儿进行程序化管理，可以提高CDH患儿的生存率[43,44]。
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