先天性膈疝是新生儿危重症之一，因其合并严重肺发育不良，导致其病死率极高。目前病因及发病机制尚未明确，可能与胚胎期维甲酸通路异常有关。多数患儿可以产前发现，并能依据影像学检查结果对患儿的预后进行评估。外科手术是抢救和治疗先天性膈疝的必要手段，目前主要分为开放和腔镜手术。随着微创技术的发展，越来越多的临床中心开始开展腔镜手术。
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先天性膈疝(congenital diaphragmatic hernia，CDH)是由于胚胎发育异常导致膈肌缺损，腹腔脏器疝入胸腔及肺发育不良。文献报道，CDH发病率为1∶5 000～1∶2 500，其中左侧膈疝占84%，右侧膈疝占14%，双侧膈疝占2%[1]。约50%的CDH合并其他系统畸形，其中包括心血管畸形(27.5%)、泌尿系统畸形(17.7%)、骨骼肌肉系统畸形(15.7%)及中枢神经系统畸形(9.8%)[2]。虽然近年来胎儿外科技术有了一些进步，辅助治疗手段有了一定提高，且生后CDH患儿的修补膈肌手术对于专业小儿外科医师并非困难，但未能明显改善患儿的高危状态，仍有20%的患儿死于CDH合并肺发育不良(pulmonary hypoplasia，PH)和肺动脉高压(pulmonary artery hypertention，PAH)[3]。CDH的病因及分子生物学机制尚未明了，产前诊断主要依靠影像学检查。本文就CDH的诊疗进展及预后进行综述。
CDH作为一种严重的先天性疾病，同时又具有胎儿期治疗的潜能，因此快速而准确的产前诊断对CDH的治疗是非常重要的。随着高分辨率超声检查技术的不断进步，大约50%～70%的CDH可在产前进行明确诊断[4]。但是，在一些先进的临床中心，90%的CDH患儿可在宫内获得诊断[5]。超声是产前诊断CDH最为有效、最为常用的的检测手段，具有无创、安全、可重复等特点，便于早期诊断及随访观察。产前超声检查CDH的主要声像图依据包括：羊水过多；实性异常回声(由腹腔内容物，如胃、小肠、结肠、肝、脾及大网膜进入胸腔形成)；心脏轴线移位；纵隔移位；胎儿腹围小于正常胎龄儿；正常膈肌弧形低回声中断或消失等。三维超声，利用其旋转多维成像技术，不仅可以较好地显示疝入器官的位置，辨别有无心脏等器官的合并畸形，还可以评估CDH胎儿肺容积的变化，对胎肺特别是患侧胎肺发育的情况及患儿的预后评估准确性较高。此外，MRI在产前诊断中也有非常重要的作用，由于具有较高的分辨率及高速的成像技术，MRI不仅可以用于肥胖母体的产前诊断，还能排除母体呼吸的干扰，准确地反映胎儿双侧肺的容积及发育状况[6]。
通常认为，对确诊的CDH胎儿，肺发育不良的程度、有无肝膈疝、是否合并其他畸形、膈肌缺损的部位和大小、腹腔器官疝入胸腔的多少、是否出现胎儿水肿、羊水量多少、发现CDH的孕周均可影响预后。其中，肺发育不良的程度及有无肝脏疝入胸腔是决定预后最重要的因素。
目前最常用的超声评估CDH肺发育程度的指标为通过二维超声测定胎儿肺/头比值(LHR比值)，即二维超声中在四腔心平面上测定右肺二维面积，再与胎儿头围的比值。Jani等[7]对184例22～24孕周CDH胎儿进行随访研究表明，LHR与胎儿生存率相关。其中，LHR比值为1.0～1.6时，CDH胎儿产后生存率为66%，而LHR比值>1.6时，产后存活率为83%。
由于肺发育和脑发育不一致，在孕12～32周，胎肺面积增长16倍，头围仅增长4倍，LHR会随孕周发生变化，从而使其在应用中有局限[8]。因此Jani等[9]在LHR的基础上提出O/E LHR比值法(实际测得LHR与期望LHR比值)，该法受胎龄影响较小，可以较好地对CDH胎儿预后进行评估。2009年Deprest等[10]研究发现，O/E LHR<15%的胎儿，通常合并非常严重的肺发育不良，至今未见有存活的报道。15%<O/E LHR<25%的胎儿，如果合并肝膈疝，其存活率大约为10%，若未合并肝膈疝，其存活率约为25%。
胎儿MRI可以测量胎儿的肺容积(fetal lung volume，FLV)而广泛应用于胎儿肺发育的评估[11]。MRI可以形象、精确地测定双侧肺的FLV[12]。研究表明[13]，相较于二维超声测定LHR，MRI测量FLV对于CDH胎儿预后的评估更加可行和准确。文献报道CDH胎儿FLV低于正常预测值15%～25%时，胎儿出生后病死率显著升高(从19%增加到40%)[14,15]。
Meike等[16]认为LHR与FLV对胎儿肺发育的评估基于正常对照人群，对于胎儿发育与预期结果不一致时，其对于预后的评估缺乏准确性。因此提出利用MRI测量胎儿肺容积与胎儿体积之比(FLV/FBV)对CDH患儿预后进行评估，更具准确性，尤其是针对生长发育受限的患儿。
CDH病死率居高不下的主要原因是该病所并发的肺发育不良。因此，不少学者把提高该病生存率的希望放在了促进肺发育的研究上。近年来，随着CDH肺发育不良机制的研究进展，产前用药促进先天性膈疝胎儿肺组织的发育，为治疗先天性膈疝合并肺发育不良提供了新的思路。
国外学者的研究证明，产前应用地塞米松可促进CDH肺组织的发育和成熟，提高肺组织的顺应性，减少肌层的肺泡前血管数量[17]。糖皮质激素能抑制CDH胎肺中肿瘤坏死因子α(TNF-α)及胰岛素样生长因子1(IGF-1)等的表达，而这些因子的增高可能会抑制胎肺的正常发育；另一方面，糖皮质激素又能增强一些肺发育所需要的因子的表达，如转化生长因子(transforming growth factor，TGF)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、血小板衍生因子(platelet-derived growth factor，PDGF)等[18]。Ford等[19]发现对3例产前诊断为重症膈疝患儿孕母于孕24～26周开始，每日注射11.4mg倍他米松，直至分娩，可以提高患儿存活率及减少气道疾病的发生。但是，产前应用激素有增加早产和感染的风险，并可使胎儿肾上腺功能受到抑制，因此皮质类固醇最佳使用时间和计量有待研究确定；此外，美国一个CDH治疗研究组在2006年的一项回顾性分析中发现，孕晚期应用皮质类固醇类药物未必对大多数CDH胎儿有益[20]。
VitA是膈肌和肺发育所必需的物质，其信号通路参与原始肺芽及支气管的形成[21,22]。临床研究[23]发现，CDH患儿体内VitA的水平较正常儿童低。在Nitrofen诱导的CDH大鼠胎肺中也有类似的发现，视黄醇水平比正常组降低，并推测Nitrofen可能是干扰肺细胞吸收VitA而导致肺发育不良[24]。有学者[25]用VitA进行动物实验，研究发现对Nitrofen诱导CDH大鼠模型孕鼠产前予VitA后，可以促进发育不良的胎肺更肺泡化，同时可以增加肺与体质量的比值[26]。VitA还可以通过增加血管内皮生长因子(VEGF)的表达来减少肺血管壁的厚度促进肺血管的发育[27]。然而，对于人类CDH，还没有证据表明产前应用VitA/维甲酸可以促进CDH患儿的肺发育[28]。产前过量的VA或维甲酸均可产生多种畸形，如无脑、眼缺陷、腭裂、脊柱裂及泌尿道畸形等，因此它们的最佳使用时间、安全剂量以及改善CDH肺发育不良的结构和功能的确切机制尚需进一步研究[29]。
目前胎儿气管阻塞术获得较大进步，由早期的剖宫胎儿气管结扎术、内窥镜气管结扎术，逐步发展到FETO，即在超声引导下，以直径1.2 mm胎儿镜介导对宫内的胎儿进行气管球囊封闭，通常在置入球囊48h后，超声检查即可见胎儿肺部的回声增强，1周后LHR值增高[30]。FETO目前仅在欧洲少数医疗机构开展，其提供的数据显示，球囊置入平均年龄在孕27周，34周移除球囊，该研究开展210例球囊置入手术，胎儿出生存活率为97.1%，48.0%的治疗后胎儿能健康出院，结果表明，FETO手术干预能有效提高CDH胎儿存活率[31]，成为有效的CDH产前干预措施。然而胎儿镜并非治疗CDH的标准干预手段，因其在改善CDH患儿存活率的同时，也可导致产妇并发症增加，如早产、胎膜早破等[32]。
由于加深了对CDH病理生理学的研究，认识到单纯手术仅能解除肺受压并未能解决肺发育不良、肺动脉高压等问题，于是发展出多种辅助治疗手段并应用于临床，在部分CDH患儿中取得了一定的效果。①高频振动通气(high-frequency oscillatory wentilation，HFOV)：通常用于CDH新生儿的急救，HFOV通气模式可以保证在低通气气压下足够的血氧饱和度，排出过多CO2，同时降低医源性肺气压伤发生率。Kuluz等[33]报道了HFOV用于CDH急救的有效性。②体外膜肺(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)：应用于CDH治疗的基本原理为，由于CDH患儿存在肺发育不良及肺动脉高压，通过ECMO使患儿的肺得到休息，呼吸、循环功能可渐趋稳定，进一步促进肺发育成熟[34]。ECMO在1980～1990年间被较广泛用于救治严重CDH患儿，并取得良好疗效。ECMO治疗CDH患儿的存活率约为50%[35]。但近年回顾性研究结果显示，ECMO无益于改善CDH患儿的存活率[36]，甚至还可能对CDH患儿产生远期负面影响，如神经发育受损、生长发育受限、呼吸道疾病易感性等[37,38]。
由于CDH存在解剖关系的异常，因此手术是其抢救和治疗的必要手段。从CDH的治疗史上看，对于CDH的有效治疗是从手术开始的。①手术时机：长期以来，由于对CDH的发病机制缺乏认识，认为肺脏受腹腔脏器压迫是其主要问题，因此早期及时地进行手术修补成了治疗CDH的基本原则，但近年研究结果[39,40]显示，若患儿呼吸、循环功能暂未稳定，便行急诊手术修补膈肌缺损，则可导致患儿术后短期呼吸功能进行性恶化，表现为肺血管阻力增高、右向左分流增加、低氧血症，最后可因呼吸衰竭而死亡。适当延迟手术时间，积极改善患儿呼吸循环功能后再择期手术，既可增加患儿手术耐受力，也可提高CDH患儿，尤其是重症CDH患儿的存活率[41]。有研究[42]表明，在术前经各种措施使新生儿状况稳定4～16 h，纠正缺氧和低灌注可改善CDH患儿生存状况和减少潜在的肺动脉高压形成，支持了"延期手术"的观点。但是，延迟的时间可分为几天甚至几周，对于如何选择延期后的手术时机仍有争议。Okuyama等[43]将477例先天性膈疝患儿分为早期手术组(≤48 h)及延期手术组(>48 h)，结果两组患儿的90d生存率差异无统计学意义。尽管在过去的20年里，随着延期手术方式的改变整体改善了CDH患儿的存活率，但通气策略的进步发挥了重要的作用。虽然目前大部分临床中心都遵循延期手术的观点，但仍未有足够的临床证据支持延期手术可以改善CDH患儿的存活率[43]。②手术方式：以往对于CDH的手术治疗一般采用开胸或经腹膈疝修补术[44]。目前，随着微创外科的日益发展，胸腔镜[45]、腹腔镜[46]膈疝修补术已用于临床。但其对应用于合并有严重肺发育不良的患儿存在争议，目前，对于生命体征平稳、无合并严重畸形的CDH患儿可在腔镜下行膈疝修补术[47]。
CDH可能是胚胎期分子信号通路受损而发生的一种复杂性病变，膈肌缺损的同时伴随肺发育不良及肺血管形态学改变从而导致肺动脉高压。虽然目前宫内气管结扎及ECMO已成功应用于临床，并取得良好疗效，但因CDH的病因学仍未明确，其发生率及病死率仍居高不下。随着对CDH研究的进一步深入，产前或产后的治疗方案将会有更清晰的目标，或许先天性膈疝的预后将会得到更大的改善。
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