研究口服普萘洛尔治疗血管瘤对患儿体格发育的影响。
收集2013年7月至2015年6月就诊于遵义医科大学附属医院小儿矫形外科，仅通过口服普萘洛尔进行治疗，开始服药时年龄在3个月左右，通过门诊复诊、回访收集患儿4岁以前的身高、体重指标。对151例患儿进行回访获得有效病例145例，并收集145例同龄正常儿童相应资料做对照，以两组儿童不同年龄段体重、身高作为指标评价儿童体格发育标准进行比较分析。
在4岁(48个月)时治疗组患儿身高为(105.07±3.36)cm，体重为(15.56±1.31)kg；对照组患儿身高为(105.14±4.92)cm，体重为(15.88±1.79)kg。经统计学分析，治疗组与对照组各年龄段之间身高、体重比较差异无明显统计学意义(P>0.05)。
通过对本组资料的研究，长期服用普萘洛尔对患儿的生长发育未产生影响。
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婴幼儿血管瘤(infantile hemangiomas，IHs)是婴幼儿时期最常见的先天性良性肿瘤，发病率约为10%，男女发病比例约为1∶3～1∶4。其治疗方式多种多样，但自2008年法国波尔多医学中心的Léauté-Labrèze等[1]偶然发现普萘洛尔对于婴幼儿血管瘤具有显著治疗作用后，普萘洛尔逐渐成为治疗IHs的一线用药[2]。许多学者对此进行了研究，发现口服普萘洛尔治疗血管瘤的不良反应主要有腹泻、低血压、低血糖、心动过缓、支气管哮喘、嗜睡等，多数比较轻微，并可逐渐缓解并消失，不影响继续治疗[3]。但由于需要治疗血管瘤的患儿年龄一般较小，且需长期口服，患儿家长在治疗时多有疑虑，并担心是否影响患儿发育。本研究回顾性分析口服普萘洛尔治疗血管瘤患儿的身高、体重资料，分析患儿的体格发育是否受其影响，进一步验证普萘洛尔的安全性。
本研究选择2013年7月至2015年6月就诊于遵义医科大学附属医院小儿矫形外科的患儿，仅通过口服普萘洛尔治疗血管瘤，开始服药时年龄在3个月左右，通过门诊复诊、回访收集患儿4岁以前的身高、体重指标。回访151例患儿，获得有效病例145例作为治疗组，其中男46例，女99例，头面颈部59例，躯干、四肢75例，会阴部11例。血管瘤大小：1.5×0.5 cm至5.0×6.0 cm。治疗上选用盐酸普萘洛尔片，按1.5 mg·kg-1·d-1剂量口服，首次剂量减半，3次/d，每隔1个月复诊，调整用药，服药至血管瘤完全消退，或年龄超过1岁，血管瘤增殖期结束可考虑停药。收集145例同龄正常儿童相应资料作为正常对照组。资料收集已获监护人知情同意并签署知情同意书，并通过医院医学伦理委员会批准。
纳入标准：①年龄在3～4个月，男女不限，依据病史、临床表现、彩超检查诊断为血管瘤；②血管瘤处于快速增殖期，进展较快；③入院后检查血常规、凝血功能、血液生化、心电图检查、心脏彩超等证实无明显服药禁忌的器质性病变；④治疗组患儿仅通过口服心得安治疗；⑤告知家属口服普萘洛尔的安全性及相关风险，签字同意治疗方案。
排除标准：①年龄<3个月或>4个月；②入院时检查患儿存在服用普萘洛尔的禁忌证；③普萘洛尔组患儿未连续用药，或辅以其他方法治疗；④患儿家属拒绝口服普萘洛尔或依从性差[4,5,6]。
参照Achauer标准将治疗效果分为四级：Ⅰ级(差)：瘤体缩小<25%；Ⅱ级(中)：瘤体缩小26%～50%；Ⅲ级(好)：瘤体缩小51%～75%；Ⅳ级(优)：瘤体缩小76%～100%。
于患儿返院定期复查时测量其身长、体重，或收集其到儿童保健门诊体检时所测数据，或告知家长自行测量患儿身高、体重，采用电话随访获得相关数据，于儿童保健科随机选择正常儿童并收集其各年龄阶段的身长、体重资料，并与《中国7岁以下儿童生长参照标准》对比，评价两组儿童的身高、体重发育情况[7]。当指标>2SD标准差(standard deviation，SD)或<－2SD时，则认为生长快于或慢于正常儿童。
采用SPSS 18.0软件对数据进行统计学处理，计量资料采用Mean±SD表示，组间数据采用重复测量方差分析评估时间与身高、体重的交互效应，如有交互作用，之后各时间点两组比较，采用t检验。P<0.05为差异具有统计学意义。
151例口服普萘洛尔治疗血管瘤的患儿中，1例治疗6个月无效(评估有效率Ⅰ级)后行手术切除治疗，5例治疗3个月无效要求行瘤体内注射药物治疗，余145例患儿完成治疗和随访。145例患儿口服普萘洛尔平均给药持续时间6.96个月(4～21个月)，停药后半年复查Ⅰ级3例，Ⅱ级5例，Ⅲ级16例，Ⅳ级121例。145例患儿中11例出现腹泻或排便次数增多，饮食、活动无影响，予以对症治疗后好转；其他患儿未出现明显不适及并发症。其中24例于口服药物后出现连续数月体重不增的现象，后期体重逐渐增长，观察随诊至4岁左右身高、体重稍低于同龄儿标准值，但未<-2SD。
将两组患儿的体重、身高数值进行对比，并与《中国7岁以下儿童生长参照标准》作比较。4岁时身高方面治疗组患儿未出现身高低于或高于正常参考值，对照组有4例身高低于正常值，5例高于正常值。体重方面治疗组未出现身高低于或高于正常参考值；对照组患儿未出现低于正常参考值者，有5例高于正常参考值。治疗组与对照组对比差异无明显统计学意义，P>0.05。
重复测量方差分析显示，治疗组和对照组身高受时间的影响，随着儿童年龄的增长身高增加，并呈线性趋势(F＝31 144.019，P<0.01)，但交互作用显示时间与治疗方法存在交互作用(F＝3.686，P＝0.018)。因此，比较两组不同时间点效应，重复测量方差显示两组间的差异无统计学意义(F＝0.398，P＝0.372)，结果见表1。
治疗组与对照组于不同年龄阶段身高情况对比(cm，Mean±SD)
治疗组与对照组于不同年龄阶段身高情况对比(cm，Mean±SD)
| 组别 | 例数 | 发育阶段 | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 3个月 | 4个月 | 5个月 | 6个月 | 7个月 | 8个月 | 9个月 | 12个月 | 24个月 | 36个月 | 48个月 | ||
| 治疗组 | 145 | 60.76± 2.26 | 63.22± 2.33 | 65.42± 2.15 | 67.43± 1.93 | 69.23± 1.71 | 71.08± 1.38 | 72.69± 1.54 | 76.49± 1.56 | 86.82± 2.71 | 95.57± 2.71 | 105.07± 3.36 |
| 对照组 | 145 | 60.61± 3.07 | 63.59± 2.82 | 66.28± 2.52 | 67.92± 2.40 | 69.51± 2.43 | 71.11± 2.33 | 72.85± 2.43 | 75.83± 3.04 | 87.51± 3.45 | 95.86± 4.17 | 105.14± 4.92 |
| t值 | 0.473 | －1.214 | －3.121 | －1.912 | －1.133 | －0.123 | －0.664 | 2.324 | －1.880 | －0.711 | －0.132 | |
| P值 | 0.637 | 0.226 | 0.002 | 0.057 | 0.258 | 0.902 | 0.507 | 0.021 | 0.061 | 0.478 | 0.895 | |
重复测量方差分析显示，治疗组和对照组体重受时间的影响，随着儿童年龄的增长体重增加，并呈线性趋势(F＝11 945.160，P<0.01)，但交互作用显示时间与治疗方法存在交互作用(F＝7.583，P<0.01)。因此，比较两组不同时间点效应，重复测量方差显示两组间的差异无统计学意义(F＝1.686，P＝0.195)，结果见表2。
治疗组与对照组于不同年龄阶段体重情况对比(kg，Mean±SD)
治疗组与对照组于不同年龄阶段体重情况对比(kg，Mean±SD)
| 组别 | 例数 | 发育阶段 | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 3个月 | 4个月 | 5个月 | 6个月 | 7个月 | 8个月 | 9个月 | 12个月 | 24个月 | 36个月 | 48个月 | ||
| 治疗组 | 145 | 6.41±0.94 | 7.02±1.25 | 7.37±1.02 | 7.85±0.88 | 8.42±0.79 | 8.73±0.79 | 9.01±0.84 | 10.21±1.20 | 12.12±1.03 | 14.02±1.02 | 15.56±1.31 |
| 对照组 | 145 | 6.50±0.88 | 7.21±1.12 | 7.82±1.17 | 8.17±1.12 | 8.44±1.07 | 8.81±1.02 | 9.04±1.24 | 9.94±1.04 | 12.24±1.61 | 14.34±1.76 | 15.88±1.79 |
| t值 | －0.837 | －1.363 | －3.482 | －2.713 | －0.216 | －0.782 | －0.228 | 2.081 | －0.738 | －1.932 | －1.785 | |
| P值 | 0.403 | 0.174 | 0.001 | 0.007 | 0.829 | 0.435 | 0.820 | 0.038 | 0.461 | 0.054 | 0.075 | |
IHs是婴幼儿最常见的良性肿瘤，常在出生后几天至几周内出现，1岁以内呈快速增殖状态，体积迅速增大，约80%的血管瘤在患儿3个月龄时生长至最大体积[8]，在1岁以后部分患儿的血管瘤逐渐消退。虽然大多数患儿可等待观察，但仍有部分患儿的血管瘤生长迅速并伴有各种并发症，轻者影响美观，少数严重者甚至危及生命。因此，存在血管瘤高危状态情况下应积极治疗。
血管瘤的治疗曾采用过多种方法，包括口服或局部注射药物、手术切除、放射性核素贴敷、激光、冷冻治疗等等，效果不一，有较多副作用，甚至严重并发症。自2008年Léauté-Labrèze等[8]意外发现β受体阻滞剂普萘洛尔对于治疗IHs具有显著作用，普萘洛尔逐渐成为治疗IHs的一线用药，并取得显著疗效。口服普萘洛尔治疗血管瘤效果显著，副作用少且药物价格低廉，但在治疗早期有关药物剂量、次数、用药年龄、疗程、用药方案、监测、不良反应等并没有统一意见[9,10]。
我们参照国内外专家共识，按1.5 mg·kg-1·d-1剂量口服，首次剂量减半，3次/d。本组研究选取起始治疗年龄为3～4个月的患儿，是因为我们治疗的患儿中虽然各月龄段都有，但是3～4个月龄最多，我们分析是和血管瘤生长特性有关，血管瘤在患儿出生时多不明显，生后几天至几周内出现，多数家属认为是"胎记"而忽略，即使就诊多数基层医生对血管瘤的认识不足，对普萘洛尔的治疗方案及其安全性和有效性知之甚少，待3个月龄血管瘤瘤体快速生长时才引起重视，并推荐至我院治疗。同时为了资料的统一性及便于分析，我们仅选取了该月龄段，后期可进一步加入各个月龄段进行比较分析。虽然用药开始年龄有学者提出越早越好，但多项研究显示用药年龄为3～4个月，疗效显著[1,11]。同时有研究表明3个月以内的婴幼儿口服普萘洛尔极易出现低血糖，有较大风险。结合对本组资料的研究结果，我们发现对3个月龄以上患儿治疗有效率约94%，与Léauté-Labrèze等[12]、王亚飞等[13]和邹筠等[14]的研究结果相符。结合汤陈璐等[15]的研究发现服药起始年龄<3个月龄，普萘洛尔可能对其身长、体重产生影响。我们建议药物治疗可在患儿3个月龄后开始。对于必须早期治疗的患儿，如有严重并发症甚至危及生命者，可在密切监测下行早期治疗。
口服普萘洛尔治疗IHs，从患儿数月龄开始口服，需持续半年甚至1年以上，服药至血管瘤完全消退，或年龄超过1岁，血管瘤增殖期结束可考虑停药。治疗周期较长，这使得许多患儿家长在治疗时多有疑虑，并担心是否影响患儿发育。
普萘洛尔既往是用于治疗婴幼儿心血管疾病，经过数十年的观察证明是一种安全、副作用较小的药物。目前用于治疗IHs，是"老药新用" ，口服普萘洛尔的不良反应主要有呕吐、腹泻、食欲减退等胃肠道反应及烦躁、失眠、梦魇等，但此类不良反应在患儿逐渐适应药物作用或减少剂量调整用药后可逐渐缓解并消失，不影响继续治疗[4,16]。有少数文献报道孕妇口服普萘洛尔可致胎儿宫内发育迟缓，但是婴幼儿长期口服普萘洛尔是否影响生长发育，有待进一步观察[17]。
有学者观察到在治疗过程中患儿出现生长发育迟缓，我们也在随访过程中观察到有24例患儿服药早期体重数月不增，甚至偶有下降[18,19]。虽然我们考虑和普萘洛尔对胃肠道的副作用相关，但我们并未观察到患儿有明显呕吐、腹泻、食欲减退等现象。考虑婴幼儿期生长迅速，其生长发育和多种因素相关，如喂养不当、疾病等均可短期影响患儿体重，而且患儿服药后期甚至停药后体重呈持续增长，与正常标准值无明显差异。同时我们观察到对照组婴幼儿也存在类似体重不增现象。故不能单纯认为普萘洛尔可影响患儿的生长发育。
本研究回顾性分析了口服普萘洛尔治疗血管瘤患儿的身高、体重资料，观察随诊至患儿4岁，至少停药2年以上，与正常儿童对比未见明显差异，没有发现口服普萘洛尔对血管瘤患儿的生长发育有障碍的证据。这与Moyakine等[20]的研究相符。这提示长期服用普萘洛尔对患儿的生长发育并未产生影响。
本研究存有以下缺陷：由于本研究属于单中心回顾性研究，病例数仅反映本组观察群体。同时影响婴幼儿生长发育的因素较多，如遗传、内分泌、家长喂养、辅食添加、疾病等，都会影响患儿的体重，甚至会出现短期下降。故还需扩大样本量，进一步规范研究的设计方案，排除相关干扰因素，进行长期随访并观察、研究口服普萘洛尔对儿童生长发育的远期影响，以得出更为全面、准确的结论。
所有作者均声明不存在利益冲突
