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先天性膈疝(congenital diaphragmatic hernia，CDH)是由于胚胎期膈肌发育停顿所致膈肌缺损，腹腔脏器疝入胸腔，从而导致一系列生理病理变化的一种先天性疾病，其发病率在1/5 000～1/2 000。诚然，随着近年CDH产前诊断、围手术期管理和手术技术的发展，CDH患儿的存活率有所提高，但危重CDH患儿的病死率仍高达40%～60%，其致死的主要原因是肺发育不良和肺动脉高压[1]。对于重症CDH，如何早期准确评估患儿病情的危重程度以指导临床诊疗方案，如何进行围手术期管理以达到呼吸、循环的相对稳定状态以及手术时机和方式的选择等问题均需进一步探讨。此外，CDH患儿术后可能长期存在呼吸系统、消化系统和神经生理发育等多系统并发症，如何进行长期规范化随访，早期识别并防治术后相关并发症，也是CDH患儿综合治疗的非常重要的问题之一，需要引起高度的重视。
近年来，多学科临床诊疗模式(multi-disciplinary treatment，MDT)在单病种诊疗流程中的优化作用正在逐渐改变对疾病临床诊疗的格局，欧美国家普遍自二十世纪九十年代起根据临床诊疗的需要搭建MDT的解决方案，在CDH的诊疗领域，欧美的发达国家都大规模地组织MDT团队开展CDH的多中心研究，并且取得了可信且优化的诊疗路径和临床疗效[2,3,4]。近五年来，上海、北京及广州等地的儿童医疗中心也分别报道了各自对MDT在CDH诊疗流程优化的认识和临床实施经验总结。因此，利用多学科优势，对CDH在孕期、围生期以及术前、术后乃至全生命周期的临床信息进行多维度分析，以期正确认识并分析当前影响其预后的问题，挖掘根源所在并提出相应的解决方案，使我们得到全面认知和建立全国范围内多学科合作的大平台。
肺发育不良和肺动脉高压是造成CDH不良预后的最核心原因。因此，在CDH发病的不同阶段评估病情的危重程度，本质上是要求能准确地预判肺发育的程度。寻找早期准确评估CDH患儿肺发育情况的客观指标是国内外学者一致期待的目标。
产前评估以指导产前咨询和胎儿期干预治疗，对CDH严重程度判断、围生期处理及围手术期治疗等有着重要的指导意义。早期尽可能准确地评估预后，使在一定时间范围内患儿家长有权自主决定是否采取终止妊娠以保障优生优育的目标。
虽然，绝大多数CDH表现为散发且孤立存在的先天畸形，但仍有10%～30%的患儿存在染色体畸形，常见的染色体异常包括18-三体和12p畸变等[5]。此外，有25%～57%的CDH合并其他结构缺陷，包括心脏、肾脏、脑部及消化系统畸形，因此对于CDH的产前评估，首先必须对胎儿的各器官、系统进行全面的评价，在胎儿羊水或脐带血穿刺基因芯片检查以排除染色体及其他系统严重结构畸形的基础上，再实施预后评估，才能有效地对胎儿进行相关产前咨询和胎儿期干预[5]。
产前超声测算胎儿肺头比(lung to head ratio，LHR)和CDH胎儿测量所得到的健侧肺LHR与该孕周正常胎儿LHR的比值(O/E LHR)是目前普遍接受的评估CDH预后的产前指标之一。其中，LHR数值受测量方法和孕周的影响较大，因此Jani等[6]提出不依赖孕周的预测指标，即O/E LHR。研究发现，O/E LHR<15%为极重度肺发育不良，胎儿病死率100%；15%≤O/E LHR≤25%为重度肺发育不良，胎儿存活率为15%；26%≤O/E LHR≤45%为中度肺发育不良，胎儿存活率约30%～60%；O/E LHR>45%为轻度肺发育不良，胎儿存活概率>70%[7]。
随着胎儿磁共振成像检查的普及，人们发现更为直观地进行胎儿肺体积(total fetal lung volume，TFLV)的测量成为可能。Akinkuotu等[8]发现实际胎儿肺体积占预测值的百分比(observed to expected TFLV，O/E TFLV)与CDH的预后相关；当O/E TFLV<35%时，48%的患儿需要使用体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)治疗，存活率为56%；当O/E TFLV>35%时，需要ECMO治疗的比例为11%，存活率为94%。我们同样认为产前磁共振成像检查在诊断胎儿膈疝及评估预后方面有着更好的应用前景，但仍需大量的检测资料进行对照分析，以推导出更为准确的判断标准。
胎儿期腹腔脏器的位置也能够间接反映肺发育的程度，不同学者对肝脏是否疝入胸腔以及胃的位置对CDH预后的相关性进行了长期的观察，并得出了有意义的结论[9,10]。但LHR和TFLV等指标仅仅反映了残存肺体积大小，而无法评估肺脏功能和血管发育等情况，具有一定局限性。此外，产前评估涉及产科、小儿外科、小儿心血管内科、遗传科和影像科等多个科室，应由相关科室组成CDH胎儿多学科联合诊疗小组以做出完整的产前评估，并充分告知孕妇及家属胎儿的病情危重程度、预后和相关风险。
相较于通过形态学检查结果预测CDH预后的产前预测模型，目前对CDH患儿出生后的预后评估主要基于功能性评估。CDH研究小组利用Apgar评分和出生体重预测患儿生后存活率，将CDH患儿分为低、中、高风险，对应存活率为>66%，34%～66%和<33%[11]。新生儿急性生理学评分-Ⅱ(score for neonatal acute physiology and perinatal extentionⅡ，SNAP-Ⅱ)是国际上常用于评估新生儿疾病危重程度、预测死亡风险的评分系统之一，同样可用于评估CDH患儿预后[12]。Brindle等[13]研究发现出生体重、5 min Apgar评分、心脏畸形、染色体异常和肺动脉高压与CDH预后相关，并以此构建CDH分值评估模型评估预后。但SNAP-Ⅱ评分和Bridle分值评估模型需行一系列化验检查，且评估项目较多，无法在出生后及时做出评估。此外，产后心脏超声检查能评估肺血管床的发育情况，实时评估肺动脉高压和心室功能情况。文献报道右肺动脉直径<3.3 mm和左心室舒张期直径<10.8 mm时，患儿预后不佳[14]。
对于CDH患儿出生后的预后风险评估方法，项目越精简耗时越短，则准确性越高，其临床指导价值越大。目前几种评估方法大多数基于单中心回顾性研究得出，其准确性和普遍适用性有一定局限性，需多中心联合、大样本、前瞻性随机研究进一步寻求准确性高、可普遍使用的CDH风险评估模型，准确评估患儿病情危重程度以指导临床诊疗。
目前较被认可的产前先天性重症膈疝的诊断标准是LHR<1.0和(或)O/ELHR<0.26和1/3肝脏疝入胸腔，同时也是实施胎儿镜下气管封堵术(fetal endoscopic tracheal occlusion，FETO)的指征[15]。随着相关技术的成熟及患儿数量的积累，研究发现FETO可以促进胎儿肺组织形态的发育成熟和功能的完善，特别是对于重症膈疝，其促进胎肺发育的作用更加明显[16]。但FETO在改善肺发育的同时却能损害Ⅱ型肺泡上皮细胞，使其数量减少，致使肺内表面活性物质减少，影响产后肺功能。另外，FETO可能导致胎膜早破和早产[16]。近三十年来，FETO的临床疗效始终存在较大争议，有研究提示其并不能提高CDH患儿的远期存活率[17]。但是，有Meta分析综合211例重症膈疝患儿，发现FETO组存活率是对照组的7倍，而胎膜早破发生率FETO组为35.3%，对照组是27.8%[18]。同样有研究报告在应用FETO治疗后，左侧重症CDH存活率从24.1%提升至49.1%，右侧重症CDH存活率从0提升至35.3%[19]。目前，FETO能否有效提高CDH患儿存活率仍需要更多前瞻性研究数据来证实，如何降低FETO患儿胎膜早破和早产发生率对改善患儿预后具有重要意义。在国内，广州等地的儿童医疗中心同样在近年来对FETO的临床应用进行了前期研究和技术储备。CDH综合存活率的进一步提高有赖于进一步完善重症膈疝的综合诊疗技术，FETO的临床应用已经为国内小儿外科医生所重视，客观理性且符合国际标准的胎儿选择和孕产妇评估以及临床实施流程需严格遵循。
重症膈疝患儿大多数出生后短时间内便出现呼吸窘迫，产时多学科团队保驾护航，有利于孕妇顺利分娩、患儿得到及时抢救和安全转运。欧洲CDH联盟提出CDH患儿标准化诊疗管理模式，联合多个中心开展CDH产前-产时-产后综合诊疗模式(MDT模式)，发现该诊疗模式除在产前有计划干预确诊患儿的产前咨询和诊疗外，产时及出生后的及时抢救可减少肺损伤的发生率，有效提高CDH患儿治愈率[3]。结合本单位的临床所见，MDT诊疗模式能有效提高产前诊断CDH患儿的治愈率。MDT诊疗模式治疗的主要关注点如下：
患儿娩出后，由于肺发育不良和肺动脉高压等问题，需要小儿外科、麻醉科、新生儿内科和小儿急危重症医学科等相关科室联合诊疗，尽一切努力稳定患儿呼吸和循环功能，同时使各种治疗的医源性损害降至最低限度。术前准备除了暖箱保暖、血气监测、抗感染、纠正酸碱平衡及液体补充，还应留置胃管持续性胃肠减压以减少胃肠道积气，减轻对肺脏和纵隔的压迫，选择合适的呼吸机辅助通气模式以维持良好的氧合，并避免医源性肺损伤。
ECMO在目前的治疗中可作为CDH患儿术前、术后稳定治疗的一部分，治疗原理为通过部分心肺转流使患儿的肺得到休息，稳定呼吸循环功能，发育不全的肺功能得到改善。但其疗效存在一定争议。ECMO一方面可以缓解呼吸功能不全的低氧合状态，另一方面可以切断持续性肺动脉高压的恶性循环，对严重呼吸窘迫的患儿选择ECMO治疗，可提高存活率达80%左右[20]。在非随机试验中，证实ECMO能改善新生儿CDH的存活率[21]。尽管ECMO能提高CDH患儿的早期存活率，但其对于患儿远期结果产生了一定的影响，并没有使患儿长期受益。有研究显示CDH存活患儿可能处于许多长期病态风险中，如慢性肺部疾病，而在应用ECMO治疗的CDH患儿中该风险明显更高[22]。此外，ECMO治疗费用高，存在出血、栓塞和肾功能不全等风险，更重要的是要具备完整ECMO治疗设备及一支专业队伍[23]。目前国外已有相当成熟的经验，而国内应用ECMO治疗重症CDH的经验正在进一步探索和积累中。
由于膈疝患儿肺动脉肌化增加、肺血管床减少等病理改变，故肺动脉高压在重症CDH中几乎是普遍共存的表现，同时呼吸性或代谢性酸中毒加剧了肺高压。目前，一氧化氮吸入(inhaled nitric oxide，iNO)治疗仍是治疗CDH持续性肺动脉高压的一线选择方案。NO是一种高度扩散的气体以及有效的选择性血管舒张剂，可以在保持动脉血压的情况下选择性扩张肺血管，降低肺血管阻力和右心室后负荷。对于iNO的使用时机，目前普遍认可当氧合指数≥20且临床表现或心脏超声检查提示血流右向左分流时，即可启动iNO治疗。有研究发现iNO能改善CDH患儿的氧合状态[24]。但一项临床随机对照试验发现iNO吸入治疗并不能改善CDH患儿存活率或减少ECMO的使用。并且，在这些CDH合并肺动脉高压的患儿中，约30%的患儿对iNO的治疗无效，停止使用iNO后可能会出现肺动脉高压反跳现象[25,26]。目前美国三级儿科医院仍将iNO作为肺动脉高压的第一选择。
西地那非是一种5-磷酸二酯酶的选择性抑制剂，可抑制环磷酸鸟苷降解，导致血管舒张，从而扩张肺动脉，降低肺血管阻力，改善新生儿持续性肺动脉高压(persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN)，改善CDH患儿氧合，提高存活率。但Kipfmueller等[27]研究发现仅有42.3%的患儿在接受西地那非治疗后，出现氧合状态改善，而57.6%的患儿使用西地那非治疗无效。
此外，前列环素、前列腺素E1、米力农和血管内皮拮抗剂(波生坦)等血管活性药物均有一定程度扩张血管和改善PPHN的作用。
严重肺动脉高压的患儿常常伴随左心室发育不全和(或)右心室肥大，而心功能不全可能导致患儿表现为顽固性肺动脉高压，对常规治疗无效。此时，动脉导管血流为右向左分流，可表现为动脉导管前后氧饱和度差异。随着PPHN进展，患儿氧合逐渐恶化，导致不良结局。文献报道重症CDH患儿在出生后常常出现由于左心室发育不全所致左心功能不全和由于肺动脉高压所致的右心功能不全[28]。有学者监测33例CDH患儿生后48 h内心功能情况，58%的患儿出现左心室功能不全，58%的患儿出现右心室功能不全，24%的患儿出现心房功能不全[28]。双心室功能不全可导致全身低血压和低灌注。因此，出生后及时监测并干预治疗PPHN是必要的，而超声心动图无疑是评估CDH患儿心功能和肺动脉高压变化情况的最佳非侵入性检查。目前，国外已有学者提出CDH心脏超声监测策略，但无统一标准的CDH心脏超声监测策略[28]。此外，尽管CDH心功能不全的现象较为常见，但对CDH心功能改变情况及其对临床疗效影响的研究较为局限，缺乏多中心、大样本的研究数据，需要进一步的患儿数量积累和分析总结。
对于CDH的手术时机选择问题，在临床上曾长期存在争议，但近十年来，随着对CDH病理生理的认识逐步加深，临床资料不断丰富总结，MDT卓有成效，这一争议已基本达成共识。根据相关文献资料，在MDT的管理和处理模式下，CDH患儿出生后，尽可能实现呼吸及循环功能的稳态后，再施行膈肌修补术，有利于改善患儿的综合预后[29]。
本中心根据2015年欧洲CDH标准化治疗共识，将患儿满足以下4个指标时认定为临床状态稳定，可行手术治疗：①平均动脉血压维持在相对正常水平；②吸入氧浓度<50%，导管前血氧饱和度维持在85%～95%；③血乳酸浓度<3 mmol/L；④尿量>1 ml·kg-1·h-1[3]。我们在临床工作中发现，大部分CDH患儿经MDT诊疗模式管理后，可在出生后3～5 d达到呼吸、循环状态相对稳定，达到手术要求。对比早期急诊手术治疗模式和MDT延期手术治疗模式，延期手术后CDH患儿治愈率明显提升，提示等待CDH患儿的呼吸、循环状态相对稳定后再行手术的策略是安全可行的。
近十年来，微创手术同样在CDH患儿中得到了广泛的应用，早期的微创术式虽然也有经腹入路尝试膈肌修补，但目前胸腔镜下膈肌修补术已经成为CDH微创手术的主流。综合国内外文献报道结果，微创手术实施膈肌修补的CDH患儿存活率普遍高于行常规开放手术的患儿，但这一结果需综合考虑微创手术患儿的选择性偏倚，与把握微创手术的指征有关[30]。此外，微创手术除了具有创伤小、恢复快、手术视野清晰等优势，也存在一些不足，如学习曲线陡峭、术后复发率较高、术中可能出现高碳酸血症和酸中毒等，其中需要高度重视的是CDH患儿可能存在的消化道畸形如肠旋转不良等的及时诊断和纠治，以避免严重并发症的出现而导致患儿死亡。因此，选择手术方式时应遵循患儿安全第一位、避免伤害的原则，充分把控微创手术的指征。在术前呼吸、循环系统稳态纠治过程中相关血气及血流动力学参数保持稳定的患儿是实施微创手术的保障，而相关评估应充分征求新生儿重症监护及麻醉科医生的意见。
继1990年波士顿儿童医院成立第一个CDH术后MDT随访团队后，加拿大和欧洲地区的多个国家多个中心相继跟进[31,32]。多学科随访团队成员包括小儿外科、小儿心血管内科、小儿呼吸内科、小儿消化与营养科及儿童保健科等多个科室成员。多学科联合长期随访有利于早期及时、全面识别并防治CDH患儿术后相关并发症。尤其是重症膈疝患儿，该类患儿术后生长发育迟缓及呼吸系统等多系统并发症更为高发，长期多学科规范随访能早期及时实施干预措施。美国儿科学会建议重症CDH患儿应多学科长期随访至16岁[33]。
呼吸系统相关并发症毫无疑问是CDH随访的重点。外科手术仅能修补膈肌缺损，但不能从根本上解决患儿肺发育不良的问题。虽然部分CDH患儿随着术后肺发育逐步成熟而未表现出呼吸系统异常，但在婴幼儿期及儿童期反复发生呼吸道感染的CDH患儿并不在少数，影响患儿的生活质量[34]。与正常健康儿童相比，CDH患儿术后肺部阻塞性或限制性疾病更为高发，研究发现超过50%的CDH患儿术后存在慢性肺部疾病，35%的CDH患儿术后发生肺炎[35,36]。文献报道25%～67%的CDH患儿在术后存在阻塞性通气功能障碍，且这种病变持续至成年期[31]。
肺功能检查是临床胸、肺疾病及呼吸生理评估的重要内容，能够早期发现术后肺部并发症，评估肺发育程度，用于指导临床治疗[37]。在重症膈疝患儿中，肺功能检查发现CDH患儿术后呼吸系统顺应性降低，功能残气量增加，70%的受检患儿存在气道阻塞的表现，6.7%的患儿存在限制性通气功能障碍[38]。利用心脏超声检查CDH术后肺部血流灌注情况，发现患侧肺灌注明显低于健侧肺，提示由于早期的病理损伤，CDH患儿术后可能长期存在肺血流灌注较低的表现，从而影响肺脏发育[39]。我们曾经随访过45例CDH患儿的术后肺功能，发现84.4%的患儿存在不同程度、不同类型的肺功能异常。因此，肺功能检查应作为CDH术后长期随访的关键性指标，以评估并指导相关治疗措施及功能锻炼方案的制定。
CDH患儿术后出现生长发育迟缓的发生率为8.2%～21.2%，文献提示可能与喂养困难、新生儿期高能量代谢、胃食管反流病和持续性肺发育不良等多种因素有关[40,41,42]。我们曾经随访过87例CDH患儿术后生长发育的情况，发现10.3%的患儿在术后出现生长发育迟缓，而出生体重、病情危重程度及术后呼吸系统并发症是影响CDH患儿生长发育的主要危险因素。对于高危患儿，长期营养指导和优化CDH患儿蛋白质摄入策略可能有助于改善长期营养结果。一旦发现患儿营养不良，应及时查明原因，进行早期积极的营养支持以期早期纠治急性营养不良，并防止其进一步进展成慢性营养不良，但具体的营养管理方案仍需临床进一步研究。目前，我们已将小儿消化营养科纳入CDH的MDT协作，以期完善相关随访和营养干预。
此外，重症CDH术后可能出现胃食管反流、食管炎等消化系统并发症。文献报道12%～86%的CDH患儿术后可能出现胃食管反流。胃食管反流影响患儿生长发育。部分CDH患儿需要进行药物干预、鼻饲或胃造瘘等治疗，严重者需行抗反流手术。此外，患儿的神经生理发育也备受关注。文献报道13.3%的CDH患儿术后出现严重认知功能障碍(智商<50)。与正常健康儿童相比，CDH患儿术后2年的神经认知、语言和运动功能表现仍较差[43]。在更长期随访中(术后5年)发现，尽管大部分患儿神经生理测评达到正常范围，但仍有17%患儿智商处于临界低值和17%患儿智商处于低值。因此对于重症CDH患儿，消化系统并发症和神经生理发育等其他系统发育测评不容忽视。
综上所述，如何早期准确评估CDH患儿的病情并制定个性化的诊疗方案，如何运用多学科综合诊疗以达到患儿围手术期的稳定状态，如何早期发现并防治术后近远期并发症是CDH诊疗中的重大挑战。多中心、多学科间的紧密合作无疑是应对这一系列挑战的重要模式，应通过健全这种联合诊疗模式以提高我国CDH患儿的存活率及其生存质量。
所有作者均声明不存在利益冲突
