本组25例患儿均行外科手术治疗。5例患儿行胰腺局灶病变切除，19例行胰腺次全切，术中自胰腺尾部向头部游离胰体，保护脾动静脉完整，到达肠系膜上静脉右缘，后沿十二指肠水平部游离胰头，牵引胰头将胰腺钩突部自肠系膜上静脉后方分离，沿胆道左侧切除胰腺大部和钩突，达到95%的切除率。1例术前疑诊为局灶性病变的患儿，根据术前PET/CT及术中冰冻切片结果综合分析后，弥漫性病变不能除外，故行50%胰腺切除术后2周低血糖复发，后二次手术行胰腺次全切除术。

术中均行冷冻病理诊断，术后胰腺标本经过10%

甲醛固定后常规取材，石蜡包埋切片，然后行HE染色固定及免疫组织化学染色。免疫组织化学染色采用EnVision法，所用抗体均为丹麦Dako公司产品；根据说明书进行抗原修复，用二氨基联苯胺显色。

在我院行外科手术治疗PHHI的25例患儿，术中均行胰腺组织冷冻病理检查，术后随访时间为2～60个月。19例患儿行胰腺次全切术，其中13例患儿空腹血糖可维持在3.0～6.4 mmol/L；5例有术后高血糖症状，空腹血糖7.1～12.4 mmol/L，1例仍有低血糖症状，需加用激素治疗。5例患儿行胰腺局灶切除术，术后随访时间内血糖维持较好，无须药物治疗。1例患儿术前18F-DOPA-PET/CT提示胰头区代谢不均匀轻度增高，但结合术中冰冻病理检查弥漫性病变不能除外，行50%胰腺切除术后2周低血糖复发。

肉眼观察送检组织均为灰褐色或灰红灰黄色，大小不等，切面灰褐色或灰白灰黄色，质地较软。

镜下观察胰腺小叶及其结缔组织间隔内导管附近，胰岛数量明显增多，体积增大，形态不规则，边界清楚，均无包膜。胰岛细胞胞质丰富、淡染，核染色质细丝网状，核仁清楚可见。胰岛细胞排列主要分为两个类型：①局灶型5例，在胰腺小叶内或小叶间隔内，可见由十几个到几百个不等的胰岛细胞组成的相互独立的团巢样结节，单发或者多发，无包膜，但与周围组织界限清晰(图1)；②弥漫型19例，由十几个到几十个不等的胰岛细胞呈片状或"地图"样，可连续或散在分布于胰腺组织中，与周围组织界限清晰(图2)；③1例病例表现介于上述两种形态之间，既有十几个到几十个不等的胰岛细胞组成的结节样团巢，又有由数个到十几个不等的胰岛细胞呈片状的弥漫分布，因此难以明确分归为哪一个类型，更像结构不确定的"不典型型"(图3)。此外，上述三种类型标本中均可以观察到在胰腺组织和胰岛细胞附近，有轻重不等的慢性炎症表现。免疫组织化学25例病例的Insulin、Syn、CgA和Glut1均表现为阳性，核增值指数Ki-67范围为2%～10%。

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图1

局灶型高胰岛素血症的病理特征(HE，×100)　1A.术中冰冻切片；1B.HE染色切片可见胰岛细胞组成的团巢样结节，与周围组织界限清晰

图2

弥漫型高胰岛素血症的病理特征(HE，×100)　2A.术中冰冻切片；2B.HE染色切片见由十几个到几十个不等的胰岛细胞呈片状或"地图"　样，可连续或散在分布于胰腺组织中，与周围组织界限清晰

图3

不典型型高胰岛素血症的病理特征(HE，×100)　3A.术中冰冻切片；3B.HE染色切片见同一病例中可见胰岛细胞组成的结节样团巢，又有由数个到十几个不等的胰岛细胞呈片状的弥漫分布

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图1

局灶型高胰岛素血症的病理特征(HE，×100)　1A.术中冰冻切片；1B.HE染色切片可见胰岛细胞组成的团巢样结节，与周围组织界限清晰

图2

弥漫型高胰岛素血症的病理特征(HE，×100)　2A.术中冰冻切片；2B.HE染色切片见由十几个到几十个不等的胰岛细胞呈片状或"地图"　样，可连续或散在分布于胰腺组织中，与周围组织界限清晰

图3

不典型型高胰岛素血症的病理特征(HE，×100)　3A.术中冰冻切片；3B.HE染色切片见同一病例中可见胰岛细胞组成的结节样团巢，又有由数个到十几个不等的胰岛细胞呈片状的弥漫分布

PHHI是新生儿及婴幼儿发生持续性低血糖最常见的原因，在初生婴儿中的发病率约为1/50 000^[2]，其诊断包括：①空腹血糖<3 mmol/L且血胰岛素>2.0 mU/L；②低血酮症(β-羟丁酸<1.8 mmol/L)；③游离脂肪酸<1.7 mmol/L；④1 mg静脉胰高血糖素试验反应血糖变化≥1.6 mmol/L^[3]。PHHI的治疗主要包括内科治疗和外科治疗。二氮嗪能与KATP敏感性钾通道的SUR1亚单位结合，使钾通道处于开放状态，从而抑制胰岛素的分泌，是治疗PHHI的一线用药^[4]。但其仅对含有正常钾通道的患儿疗效好。而对于因ABCC8、KCNJ11基因突变导致的弥漫型及大多数局灶型的PHHI，二氮嗪通常是无效的^[5]。

对于内科治疗无效、仍然需要持续静脉输注葡萄糖的PHHI患儿，通常需要外科手术治疗。病理分型的不同决定了外科手术方式的不同。一般说来PHHI有两种主要的病理类型：弥漫型(60%～70%)和局灶型(30%～40%)，局灶型的PHHI仅需行局灶病变切除术，可有效降低术后糖尿病及胰腺分泌功能不足等并发症。而对于弥漫型的PHHI则需行胰腺次全切出术，切除95%～98%的胰腺^[6,7,8]。除了典型的弥漫型和局灶型病变外，尚有不典型型病变存在，介于两者间的不典型型，虽然按照次全切方式切除，但是否适合于该分型，以及还有没有一个更为准确的术前定位和手术切除方式，目前尚无明确定论^[9]。2011年有文献报道将不典型型再次分为弥散结节型及节段镶嵌型，前者行局灶切除术，后者行部分切除术，但两种类型均可能因术后持续性低血糖行二次手术^[10]。因此，术前明确病理分型及局灶型的精确定位对于手术方式的选择极为重要，但是目前我们所拥有的传统诊断方式如MRI、CT等都很难鉴别局灶型及弥漫性，更无法准确定位局灶型发病位置。近年来有报道18F-DOPA-PET/CT对于鉴别局灶型和弥漫性的PHHI有很高的敏感性及特异性，已成为PHHI诊断和定位的常规检查，但其准确率也只有70%，但因国内尚未开展此项技术，外科手术还存在一定的盲目性^[11,12]。因此，术中冰冻活检对手术方式的选择就显得尤为重要。

一般认为术中先于胰腺头、体、尾三处进行活检，如果冰冻病理提示为萎缩或者正常组织则需考虑为局灶型PHHI，需进一步寻找病灶。局灶型病灶一般位于头体部，且病灶常常仅为3～7 mm，有时位于胰腺实质内，寻找困难^[13]。因此，我院PHHI患儿行手术时，术中先行胰尾切除冰冻活检，病理提示胰岛增生或胰岛细胞肥大者，同时胰腺探查无阳性发现者，可考虑为弥漫型，即行胰腺次全切术；如结果提示胰岛或胰岛细胞萎缩者，则考虑为局灶型，需积极寻找病灶。

在本组手术患儿中，8例患儿术前行18F-DOPA-PET/CT，4例提示胰腺局灶性病变，术中2例行胰尾组织冰冻病理提示为部分胰岛组织，寻找病灶后行胰腺病灶切除术，3例分别行胰尾组织及可疑病灶冰冻活检，提示胰尾组织为正常胰腺组织，可疑病灶处冰冻病理提示胰岛细胞增大、胰岛数目增多，故行病灶切除术，术后血糖可维持较稳定水平；17例患儿术中冰冻提示活检组织中胰岛数目增多或胰岛体积增大，提示为胰腺弥漫性病变，行胰腺次全切除术，其中10例患儿血糖维持可，1例患儿术后有低血糖，6例术后有高血糖；2例术中冰冻病理未见明显形态学异常，行胰腺次全切除术后，仍获得了较为良好的效果；1例患儿根据术前PET/CT检查疑诊为胰尾部局灶型，术中于体尾交界处切除胰尾长约3 cm，送病理，冰冻病理提示胰腺部胰岛有增生，但切缘仍有部分胰岛增生，考虑患儿PET/CT检查中胰体部也有部分显影，弥漫性病变不能除外，故切除约50%胰腺，术后2周患儿低血糖复发，再次入院后行胰腺次全切术，术后恢复可。因此我们考虑术前病理类型的判断及手术方式的选择，对患儿预后很重要，结合术前检查及术中冰冻病理，可以对PHHI的病理类型做出基本判断。而对于胰尾的冰冻病理排除萎缩者，仍需考虑胰腺次全切除术，而其冰冻病理未见明显形态学异常是否可能与标本取材不足或病理分型不明确等原因有关，尚有待进一步分析。

高胰岛素血症引发的持续性低血糖在婴幼儿期间主要由胰岛细胞增生症引起，是由原发于胰腺导管的具有内分泌功能的胰岛细胞增生性病变。病理诊断的主要依据有两点：一是可见胰岛细胞增多，同时其中有部分细胞体积明显增大(至少是正常胰岛细胞的2倍)，核深染，整体呈息肉样；二是形成导管胰岛复合体样改变^[14]。

绝大多数胰岛细胞体积增大、胞质淡染、核仁明显，呈团巢和弥漫性分布，是胰岛细胞增生症常见的病理分型，而两者间不确定的形态，根据部分文献提示应该归属于不典型型^[10,15]。不典型型，由十几个到几十个胰岛细胞构成的结节、团巢和由几个到十几个胰岛细胞构成的弥漫性结构，虽然结节和弥漫分布之间没有明确的界限，但与局灶型和弥漫型一样，与周围组织有清晰的界限划分。形态上，不典型型团巢样结构呈孤立的结节，类似于局灶型，但其广泛多发的形态，更趋向于弥漫型，且聚集的胰岛细胞数量均比弥漫型多。因此，根据观察病例，从形态和细胞数量上更能确定划分胰岛细胞增生症为三型，分别为局灶型、弥漫型和不典型型。

综上所述，PHHI的治疗以内科为主，对于内科治疗无效的PHHI应考虑行外科手术治疗，不同的病理分型决定不同的手术方式。明确PHHI的病理分型及对其深入的研究有利于临床诊断、指导手术方式及预后治疗分析。结合术前辅助检查及术中冰冻病理检查，可以对PHHI的病变类型做出基本判断，进而选择合理的手术方式。

婴幼儿的PHHI多以弥散型为主。病理检查中胰岛的增生可散在发生在胰腺各部，分布也可不均。目前只有极少数文献提及不典型型，其是否可被认为是局灶型及弥散型的中间过渡型，依然未能给予明确的描述及定论，因此还需进一步追踪和研究PHHI的局灶型、不典型型和弥漫型之间三者的关系。虽然目前能够准确的对局灶型给予局灶病变切除术，但对不典型型和弥漫型二者是否都适用于胰腺次全切除术，或者针对不典型型的PHHI是否有更加优良的手术方式，还有待研究和考量。