探讨巨结肠同源病(Allied disorders of Hischsprung's disease，AHD)患儿中出现结肠冗长和屈曲等解剖畸形的诊断治疗和肠神经元病变的相关性问题。
回顾性分析2014年12月至2018年12月间经手术治疗的25例AHD伴结肠解剖畸形患儿的临床资料。其中，男15例，女10例，年龄为(8.65±4.10)岁。25例患儿均有顽固性便秘，且症状随年龄增加以及社会活动增加逐渐加重，需长期药物助排便，病程超过3年，保守治疗无效。所有患儿术前均通过肠系造影检查和72 h结肠传输试验而确诊。手术方式为结肠次全切除术22例，左半结肠切除术3例。
术前胆碱酯酶组织化学检查阳性3例，阴性22例；所有患儿均存在肛门直肠抑制反射。92%(23/25)的患儿结肠传输试验72 h的标记物排出率为0。术后病理学检查诊断为肠神经元发育不良症14例，节细胞减少症11例。术后随访时间>1年，23例患儿便秘症状消失，行左半结肠切除术3例中2例复发后再手术治愈。
结肠解剖畸形是严重便秘的一个重要原因，结肠传输时间延迟与便秘程度呈正相关。畸形肠道的肠神经元病变在结肠壁广泛分布，病变范围与结肠传输试验所提示的动力受损肠管范围高度相符，提示手术切除范围和病理学检查的重点部位。
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便秘是人类普遍存在的临床症状，在儿童中最为常见的是神经节细胞先天发育缺失的先天性巨结肠(Hischsprung's disease，HSCR)。但更多的便秘患者虽无神经元缺失，也会产生类似HSCR的临床症状。在小儿，这一现象被称为巨结肠同源病(Allied disorders of Hischsprung's disease，AHD)；在成人，则被称为"获得性巨结肠"，指在没有器质性疾病的情况下，因结肠直径和长度增加而导致的便秘、腹胀、腹痛和健康感差等症状[1,2]。虽然这类病变在诊断标准上仍缺乏共识、与肠神经系统病变的关系也未明确，但在症状严重或/和出现并发症的情况下仍需手术治疗[3]。本研究对这类可明确发现结肠解剖畸形并经手术治疗的患儿进行回顾性分析，探讨其中肠神经系统病变的相关性问题。
2014年12月至2018年12月间，同济医院小儿外科单一手术组共治疗AHD患儿95例，有25例(26%)伴有解剖畸形。其中，男15例，女10例；年龄(8.65±4.10)岁，范围为5～14岁。所有患儿临床均表现为顽固性便秘，且症状随年龄及社会活动增加逐渐加重，排便间隔>5 d，需长期药物或洗肠助排，病程>3年，保守治疗无效。本研究已通过医院伦理学委员会批准[2019伦审字(S108)]。所有患儿家属均已签署知情同意书。
本组患儿术前均行直肠肛管测压和直肠黏膜活检胆碱酯酶组织化学检查，以鉴别和排除HSCR。
肠系造影检查为主要诊断方法，指征包括：横结肠冗长悬吊、甚至坠入盆腔，造影剂形成液平面；脾曲高悬，横结肠与降结肠间形成锐角，造影剂经过受阻；乙状结肠冗长，扭曲扩张，直肠无狭窄，可见粪便堆积；24 h复查造影剂排空障碍，残留于横结肠、乙状结肠及直肠(图1)。
72 h结肠传输试验(检测72 h造影剂或标记物排空)与肠系造影结果对照，以确定病变，尤其是失动力肠管范围，并指导病理检查取材部位，用于研究相关联的肠壁神经系统病变。
全部25例患儿在全身麻醉下，取平卧或截石位进行手术。其中，行结肠次全切术22例，游离切除冗长的乙状结肠、结肠脾曲、肝曲，升结肠保留15～20 cm，切除阑尾，远端直肠保留至盆底腹膜反折之上，近端结肠逆时针旋转一周与远端直肠吻合；行左半结肠切除术3例，游离脾曲，切除冗长的乙状结肠，近端结肠与远端直肠做低前吻合。部分病例采用腹腔镜辅助游离肠道和吻合器吻合。
由于肠管无明显狭窄和移行段，故病理学检查部位参考传输试验，于近端结肠、降结肠脾曲及乙状结肠远端至少3个部位取材。病理学诊断要求做黏膜下神经丛、肌间神经丛和节细胞计数，计算节细胞数/神经丛数比值并检测节细胞形态及外源性神经纤维[4]。
确定肠神经元病变的诊断标准为：单位神经丛中节细胞减少或增多，出现巨大神经丛、丛外孤立节细胞；神经丛中节细胞变性、固缩、变小；出现外源性神经纤维[4,5,6]。本研究中有40%(10/25)的病例标本行免疫组织化学检查(S-100染色)，以显示肠神经元病变形态，进一步辅助病理诊断。
所有数据由Graphpad prism 8软件处理分析。率显著性分析采用χ2检验，均数及标准差显著性分析采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
25例患儿术前胆碱酯酶组织化学检查阳性3例，阴性22例；肛门直肠抑制反射实验25例全部存在；72 h结肠传输试验结果显示，92%(23/25)患儿的72 h标记物排出率为0，另2例72 h标记物排出小于20%，详见表1。
72 h结肠传输试验a(例)
72 h结肠传输试验a(例)
| 时间点 | >50%标记物滞留脾曲近端 | >50%标记物滞留脾曲远端 | <20%标记物排出 |
|---|---|---|---|
| 24 h | 25 | 0 | 0 |
| 48 h | 18 | 7 | 0 |
| 72 h | 6 | 19 | 2 |
注：a，试验的正常参考值为24 h标记物排出率≥90%
所有患儿行肠系造影及排空检查，均可发现横结肠冗长悬垂坠入盆腔，脾曲高悬，横结肠与降结肠之间形成锐角，以及乙状结肠冗长扭曲、排空延迟的典型征象(图2)。
术后病理学检查诊断为肠神经元发育不良症(intestinal neuronal dysplasia，IND)14例；节细胞减少症11例。肠神经系统病理变化见表2。肠神经丛及神经节细胞病变通过免疫组化染色可见神经丛中节细胞减少、节细胞变性、神经丛中神经纤维增生及黏膜下出现孤立神经元等(图3)。
结肠肠神经系统病变病理学检查结果(n＝25)
结肠肠神经系统病变病理学检查结果(n＝25)
| 检查部位 | 单个神经丛节细胞计数(个，Mean±SD) | 外源性神经纤维长入(例/%) | 神经元病变*(例/%) | |
|---|---|---|---|---|
| 黏膜下 | 肌间 | |||
| 近端切线 | 3.9±1.2 | 4.0±1.1 | 0 | 2/8 |
| 降结肠 | 2.5±0.4 | 1.5±1.2 | 11/44 | 24/96 |
| 乙状结肠 | 2.2±0.8 | 1.2±0.5a | 18/72a | 25/100a |
注：与近端切线比较，aP<0.01；*，包括变性、固缩、变小及孤立神经元
25例患儿均顺利完成手术，无围手术期并发症，术后一般情况良好并痊愈出院。所有患儿术后1个月开始随访，随访时间>1年。所有患儿便秘症状消失，术后半年内大便次数为3～5次/d，半年后逐渐减少至1～2次/d，生活质量满意。行左半结肠切除3例中有2例术后2～3年期内便秘复发，再次手术改行结肠次全切除后便秘症状解除。
在AHD中有一部分可以发现明确的结肠解剖畸形，包括结肠多部位的冗长、屈曲成角等。这类疾病最早被称为脾曲综合征及乙状结肠冗长症，目前趋向于称为"结肠曲综合征"。由于横结肠过长、下垂，脾曲部解剖位置过高，弯曲角度太小、急剧而导致肠腔狭窄，使肠内气体或粪便积滞[1]。AHD中这类病变多发生在大龄儿童，直肠黏膜胆碱酯酶组化检查、直肠肛管测压、钡剂灌肠造影等检查都可排除HSCR。
本研究中的患儿均具有这些解剖畸形，绝大部分为学龄儿童，最突出的临床症状为严重便秘，部分甚至持续1周以上不排便，导致的腹胀、腹痛和污粪，严重影响了患儿的生活和学习。肠系造影检查证实存在解剖畸形，表现为横结肠悬垂；脾曲高悬，呈锐角，近端不全梗阻；降结肠僵硬；乙状结肠冗长，屈曲；钡剂排空延迟。所有患儿肠系传输试验都显示标记物72 h仍停滞在横结肠或乙状结肠，证实相应肠段动力受损。
有研究发现这类患儿的肠道结构变化和神经组织化学异常普遍存在，如cajal间质细胞密度降低，神经节细胞减少，肠神经丛密度降低等，肠壁神经递质和酶系统也发生变化[7,8]。了解这种肠道解剖畸形与神经系统病变，尤其是在不同年龄阶段的两者关系对于解释病变是先天还是后天，或是两者都有具有关键意义[9,10]。
本研究因此类结肠解剖畸形导致便秘而手术的患儿中，术后病理学检查均证实有结肠神经系统病变，如单位神经丛中节细胞减少，出现巨大神经丛、丛外孤立节细胞及节细胞变性、固缩、变小，外源性神经纤维长入等，病理学上可明确诊断为节细胞减少症和IND。畸形肠道的这些神经系统病变在结肠壁广泛分布，且病变范围与结肠传输试验所提示的动力受损肠管范围高度相符，表明解剖畸形与肠道神经系统病变的关系是存在的，且随着患儿年龄增加，肠壁神经系统受损病变也会不断加重。
研究也表明，纵向肌肉的延长会触发结肠移行运动复合体的抑制，从而导致结肠传输缓慢；高振幅传输性收缩是结肠运动的基础，结肠冗长抑制了高振幅传输性收缩，从而降低了结肠运动和减慢了转运[2,11,12]。所以72 h肠系传输试验是诊断和指导手术的重要方法。本研究所有患儿均出现结肠传输延迟，92%(23/25)患儿的72 h标记物排出率为0。传输时间延迟与便秘程度也呈正相关，标记物停滞部位一般在脾曲和乙状结肠，提示这些部位为失动力肠管，它们既是手术应切除的病损肠管也是活检发现肠神经系统病变的重点部位。
AHD伴解剖畸形患儿的直肠肛管测压和直肠黏膜活检组织化学检查基本正常，这一点可用于鉴别诊断和排除HSCR，同时也为手术方法的选择提供了依据。手术的目的是解除导致梗阻的因素，切除失动力肠管。依据测压和组织化学检查结果，保留直肠段以保存完整的排、储便功能。结肠切除需离断结肠中动脉时，应果断施行次全切除，升结肠旋转180°，右边拖下吻合。曾有研究者试图沿用巨结肠手术经肛门拖出以去除失动力的乙状结肠，但进一步临床观察发现，对正常直肠肛管来说不仅无此必要，且会带来其他损害，因为病变机制及部位并不在直肠肛管，故不应沿用常规的巨结肠根治术切除远端病变的方法。
所有作者均声明不存在利益冲突
