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益生菌防治新生儿坏死性小肠结肠炎机制研究进展
中华小儿外科杂志, 2021,42(2) : 176-180. DOI: 10.3760/cma.j.cn421158-20190930-00572
摘要

新生儿坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis, NEC)是导致新生儿尤其是早产儿和低出生体重儿死亡的病因之一。NEC的发生与新生儿肠道菌群定植延迟和结构紊乱密切相关。近些年大量研究认为，益生菌可通过调节肠道菌群结构，增强肠道屏障功能，减少病原菌定植和迁移，同时促进新生儿肠道免疫细胞发育和功能成熟，进而降低NEC的发病率和死亡率。本文现就益生菌防治NEC的作用机制研究进展做一综述。

引用本文: 赵修浩, 周锦, 吕志宝. 益生菌防治新生儿坏死性小肠结肠炎机制研究进展 [J] . 中华小儿外科杂志, 2021, 42(2) : 176-180. DOI: 10.3760/cma.j.cn421158-20190930-00572.
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新生儿坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis, NEC)是新生儿期特有的一种累及肠道的炎症坏死性疾病，成活新生儿发生率约在1‰～3‰。NEC的发生与早产、肠道缺血缺氧、肠道菌群失调、免疫应答异常等多种因素相关[1]。NEC患儿肠道菌群失调主要表现为，菌群多样性降低、稳定性差，专性厌氧菌和益生菌如梭状芽孢杆菌(Clostridium)、拟杆菌(Bacteroides)、双歧杆菌(Bifidobacterium)、乳酸菌(Lactobacillus)等定植延迟，变形菌门(Proteobactria)细菌数量增多，厚壁菌门(Firmicutes)和拟杆菌门(Bacteroidetes)细菌数量减少[2]。益生菌是一类对宿主健康有益的活微生物，在临床上广泛应用于肠道炎症性疾病的防治[3]。

早在1999年，Hoyos[4]首次报道，在新生儿应用益生菌(嗜酸乳酸菌联合婴儿双歧杆菌)可以降低NEC的发病率及死亡率。至今，约40项随机对照研究和10余项回顾性研究报道益生菌防治NEC的疗效，总体认为益生菌是安全的，且可降低NEC的发病率和死亡率[5,6,7]。研究较多的益生菌有乳酸菌[鼠李糖乳酸菌(Lactobacillus Rhamnosus)、罗伊氏乳酸菌(Lactobacillus Reuteri)]、双歧杆菌[婴儿双歧杆菌(Bifidobacteriuminfantis)、短双歧杆菌(Bifidobacterium Breve)、长双歧杆菌(Bifidobacterium Longum)、两歧双歧杆菌(Bifidobacterium Bifidum)]及丁酸梭菌(Clostridium Butyricum)等，但关于益生菌的成分、剂量以及给药时间尚没有统一建议。同时，一项大样本Ⅲ期临床随机对照研究显示，早产儿应用短双歧杆菌是安全的，但不能降低NEC的发病率[8]。且有研究显示，应用益生菌可能增加新生儿感染的发生率[9]。不同研究结果的差异可能与益生菌成分或生产工艺不同有关。目前，益生菌防治NEC的机制尚不明确，可能包括以下三个方面：①调节肠道菌群结构，抑制病原菌生长；②促进肠道屏障结构和功能成熟；③调节肠道免疫功能，抑制炎症反应。本文就益生菌防治NEC的作用机制作一综述。

一、调节肠道菌群结构，抑制病原菌生长

新生儿肠道菌群定植受多种因素影响，是否早产、分娩方式、喂养方式、应用抗生素或抑酸药，以及NICU环境均可影响肠道菌群结构[1,10]。

新生儿早期应用益生菌有助于肠道菌群定植，益生菌定植效果与益生菌剂量及成分相关[11]。早期研究认为，双歧杆菌可通过抑制大鼠肠道细菌移位，降低血浆内毒素水平，同时减少小肠组织中磷脂酶A2(phospholipase A2, PLA2)表达，来减轻NEC症状[12]。连续应用鼠李糖乳酸菌，可明显增加肠道乳酸菌含量，减少肠腔及黏膜的病原菌定植，同时抑制病原菌透过肠道屏障向肠外器官移位[13,14]。早产猪出生后应用益生菌混合物(4种乳酸菌和1种双歧杆菌)，可促进益生菌如乳酸菌的定植，减少病原菌如产气荚膜梭菌的定植，增强肠道抵抗配方奶喂养致损伤作用，减轻NEC症状[15]。近年的研究证实，联合应用多种双歧杆菌(短双歧杆菌、长双歧杆菌、婴儿双歧杆菌)后，低出生体重早产儿肠道双歧杆菌含量明显增加，同时产气荚膜梭菌及肠杆菌减少，且联合应用效果优于单一应用[16]。而另一项研究认为，早产大鼠单一喂食婴儿双歧杆菌后，并不能明显改变肠道菌群结构[17]。在联合母乳喂养后，婴儿双歧杆菌则可明显促进双歧杆菌在肠道定植，减少肠杆菌科细菌数量，降低早产儿发生NEC风险[18]。

二、促进肠道屏障结构和功能成熟

成熟的肠道黏膜屏障是一个复杂的体系，由表面的黏液层、局部细胞分泌的胃酸、抗菌肽、成熟的肠道上皮细胞以及细胞间的紧密连接等构成。早产儿，特别是极低出生体重儿，肠道尚未发育成熟，通透性高，屏障功能较差，在配方奶喂养或病原菌感染等因素作用下，屏障功能将进一步遭受损伤。研究表明，鼠李糖乳酸菌可调节肠上皮细胞增殖、分化、迁移相关基因表达，同时诱导抗凋亡基因表达，维持肠上皮细胞稳定；并可活化蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)及丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)通路，促进肠上皮细胞紧密连接蛋白Claudin-1、Claudin-3及闭合小环蛋白(zonula occludens-1，ZO-1)结构稳定，降低肠屏障通透性；同时促进潘氏细胞分化和防御素分泌，调节屏障功能[19,20,21]。罗伊氏乳酸菌亦可促进ZO-1结构稳定，减轻产肠毒素型大肠杆菌对肠上皮细胞屏障结构的损伤[22]。嗜酸乳酸菌则通过增加肠道黏膜层和肌层厚度，维持结构完整，修复NEC肠壁损伤[23]。双歧杆菌一方面可促进环氧酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2)表达，增加前列腺素-E2(prostaglandin E2, PGE2)产生，减少肠上皮细胞凋亡[24]；另一方面，可通过减少黏液素-3、三叶肽因子-3含量，抑制潘氏细胞合成抗菌肽，维持紧密连接和黏着连接蛋白结构稳定，改善肠道屏障结构及功能，降低新生大鼠NEC发生率及死亡率[25]。婴儿双歧杆菌和短双歧杆菌亦可维持肠上皮细胞间紧密连接蛋白Claudins、闭合蛋白(Occludin)及ZO-1结构稳定，降低肠道屏障通透性，减轻NEC症状[26,27]。

三、调节肠道免疫功能，抑制炎症反应

新生儿肠道免疫功能发育尚未成熟，肠道菌群异常定植尤其是潜在致病菌定植可引起肠道免疫反应失调，引发过度炎症反应，甚至导致NEC发生。益生菌可通过调节肠道菌群结构，促进肠道免疫细胞发育成熟，从而防治多种儿童肠道疾病[3]。

肠道免疫系统中，肠上皮细胞、杯状细胞、潘氏细胞等固有免疫细胞组成肠黏膜屏障，在固有免疫应答中发挥重要作用。同时，肠上皮细胞可通过不同模式识别受体(pattern recognition receptors, PRRs)识别病原菌或内源性抗原，其中Toll样受体(toll-like receptors, TLRs)及NOD样受体(nucleotide oligomerization domain-like receptors, NLRs)的活化在NEC的发生中发挥重要作用。肠道益生菌和病原菌病原相关分子模式(microbial associated molecular patterns, MAMPs)均可激活TLRs，共同维持TLRs表达平衡，调节下游NF-κB转录、炎症因子表达及细胞凋亡[1]。革兰氏阴性菌成分脂多糖(lipopolysaccharides, LPS)可激活TLR4，后者经不同途径活化NF-κB，引起炎症因子过度释放和肠道损伤，导致NEC发生。益生菌则可间接抑制TLR4表达及NF-κB活化，减轻炎症反应[28]。罗伊氏乳酸菌通过抑制TLR4/NF-κB通路活化，减少炎症因子IL-6、TNF-α和MIP-2释放，增加抗炎因子IL-10及IL-10R2表达，减轻产肠毒素型大肠杆菌对肠上皮细胞的损伤，亦可通过调节c-Jun或MAPK通路减少炎症因子释放，减轻NEC炎症反应[29,30]。最近的研究认为，乳酸菌可诱导去泛素化酶A20、细胞因子信号转导抑制因子SOCS-1和-3，以及IL-1受体相关激酶-3(IRK-3)表达，抑制NF-κB转录和JAK/STAT通路信号转导，减少炎症因子释放[31]。无毒性沙门氏菌则通过阻止IκB-α降解，抑制NF-κB活化，减少炎症因子TNF、IL-8释放[32]。TLR2作为可识别革兰氏阳性菌成分的受体，其在益生菌减轻NEC中的作用机制并不明确。研究显示，婴儿双歧杆菌、短双歧杆菌及两歧双歧杆菌均可促进TLR2表达，抑制TLR4活化，减少IL-6、IL-8、IL-23、TNF-α等炎症因子释放，从而减轻NEC早产大鼠肠道炎症[17,27,33]。而有研究团队应用胎儿小肠上皮细胞(H4)研究显示，婴儿双歧杆菌和嗜酸乳酸杆菌均可抑制H4细胞TLR2及TLR4表达，进而一方面抑制NF-κB通路活化，上调炎症负调节因子单Ig区IL-1相关受体(single Ig IL-1-related receptor，SIGIRR)和Toll相互作用蛋白(Toll interacting protein，Tollip)表达，另一方面抑制白细胞介素-1受体相关激酶-2(interleukin-1 receptor-associated kinase 2, IRAK-2)表达，减少激活蛋白-1(activator-protein 1，AP-1)磷酸化，促进肠道固有免疫应答成熟，并且婴儿双歧杆菌效果优于嗜酸乳酸杆菌[34]。但是该团队另一研究结果显示，脆弱拟杆菌(Bacteroides Fragilis)多聚糖A则通过活化TLR2，抑制IL-1β诱导的IL8释放，减轻NEC炎症反应[35]。细菌DNA成分是TLR9的特异性配体，CpG-DNA可通过识别并活化TLR9，调节TLRs负调节因子IRAK-M在高尔基体的分布，抑制TLR4信号转导，减少肠上皮细胞凋亡及细菌移位[36]。研究证实，鼠李糖乳酸菌CpG-DNA可通过激活TLR9，抑制TLR4通路活化，减少炎症因子释放，减轻NEC症状，同时不伴有相关的副作用[37]。

合理的肠道菌群定植有助于新生儿肠道免疫功能成熟。淋巴细胞在肠道黏膜对菌群定植的适应过程中发挥重要作用，其比例失调导致过度炎症反应是NEC发生的重要原因之一[38]。NEC早产儿小肠T细胞比例失调，表现为调节性T细胞(regulatory T cells, Treg)比例明显降低[39]。这可能与菌群失调导致TLR4过度活化，诱导肠组织中初始T细胞分化为Th17细胞，减少Treg细胞分化有关[38]。益生菌复合物VSL#3(4种乳酸菌、3种双歧杆菌、1种链球菌)可刺激血液和肠道中树突状细胞释放抗炎因子IL-10，减少促炎因子IL-12及IFN-γ产生，减轻LPS所致炎症反应[40]。最近研究认为，罗伊氏乳酸菌通过激活肠上皮细胞和树突状细胞表面TLR2受体，促进初始T细胞向Treg细胞分化，增加小肠组织中Treg细胞比例，同时减少初始T细胞向Th1及Th17细胞分化，从而减少IL-1β及IFN-γ释放，减轻NEC炎症反应[41]。

综上所述，益生菌可通过不同作用方式调节肠道菌群结构，抑制病原菌定植扩散，改善肠道屏障功能，促进肠道免疫功能成熟，减轻新生儿肠道炎症反应，进而在NEC发病过程中发挥保护作用。然而，对于早产儿，由于其肠道屏障功能发育不成熟，早期应用益生菌可能增加肠道细菌移位至血循环的风险，导致菌血症[9,42]。因此，针对目前疗效显著的益生菌，一方面应进一步明确益生菌种类、剂型、生产工艺及应用原则，另一方面应深入研究其有效成分，以降低因应用活菌导致的并发症。

利益冲突
利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

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