儿童长骨末端的骺板提供骨骼的纵向生长，骺板的各种损伤可导致骨桥的形成，进而导致肢体缩短和成角畸形。本文首先阐述了儿童骺板及骺板损伤的特点，然后对骺板骨桥的主要发生机制及治疗手段的研究进展进行综述。
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骺板，又称为生长板，为连接骨骺与干骺端的一层状软骨，是儿童生长时期的特殊结构，骺板严格调控软骨细胞增殖、成熟和细胞外基质变化的顺序，负责儿童骨骼的生长，是儿童骨骼生长发育中最薄弱的部位。儿童骨折、恶性肿瘤、治疗性辐射、代谢异常、布朗特病、金属植入、药物和感染，及其他未知原因均可能导致骺板损伤，其中最常见的病因是急性和慢性创伤，复位不充分和多次尝试骨折复位也增加了骨桥形成的风险[1,2,3,4]。外伤性骨骺损伤的发病高峰在女孩多为11～12岁，男孩多为13～14岁，外伤性骨骺损伤在5岁以下的儿童中比较少见，而且男孩骨骺骨折的发生率是女孩的两倍[5]。Czitrom等[6]和Song等[7]1981年根据骺板损伤的严重程度及损伤类型将累及骺板损伤的骨折分为5型。骺板损伤后导致骨骺与干骺端之间部分正常的骺板结构消失，由骨性连接物对骺板消失区域进行修复，这种骨性连接物即称为骨桥，导致骺板全部或部分提前闭合，造成肢体短缩和(或)成角畸形，从而影响儿童肢体的外观及功能。Meyers[8]在2019年的研究报道，15%～30%的小儿骨折波及骺板，其中受到波及的骺板中有10%会对儿童生长产生影响。目前对于骨桥的发生机制的研究还不是十分透彻。在过去的几十年中，研究者通过构建许多动物骺板损伤的研究模型，包括小鼠、大鼠、兔、绵羊等，模拟人类的骺板损伤过程，用来研究骺板修复的潜在病理生理机制，以及开发一些治疗方法[9,10,11,12,13]。
对于骨骼尚未成熟的儿童来说，管状骨末端可分为干骺端、骺板、骨骺，骺板是位于干骺端及骨骺之间的一层特殊组织[8]。组织学上分为3层，由骨骺向干骺端依次分为生发层、增殖层、肥大层，骺板的生长方向为纵向[14]。骺板周围区域的楔形组织称为Ranvier区，Ranvier区内包含成纤维细胞、软骨细胞和成骨细胞，Ranvier区负责骺板的横向生长，并被一种称为LaCroix软骨膜环的纤维带包围，该纤维带与干骺端骨膜相连续[15]。Chung和Xian[9]以及Chung等[16]、景金珠等[17]在通过对大鼠骺板损伤模型的病理研究中，发现骺板损伤后，膜内骨化和软骨内成骨均参与骺板损伤的修复过程。其修复过程可大致分为炎症反应期(1～4 d)、纤维形成期(3～7 d)、成骨期(7～14 d)及骨桥塑形期(14～25 d)[18]。
骨桥的形成具有一定的特点：一般来说，下肢骨较上肢骨更易形成骨桥，长骨远端较近端更易形成骨桥，有些长骨的骺板比其他部位的骺板更倾向于形成骨桥，例如股骨远端较桡骨远端更易发生骨桥，这通常是因为桡骨远端骺板轮廓相对较平缓，几乎呈直线型，而股骨远端骺板轮廓起伏大，中心区域有明显的骨嵴隆起，当发生骨骺损伤时，会增加骨桥形成的风险[5,19]。高达90%的股骨远端骨骺损伤会导致生长障碍，由于股骨远端和胫骨近端对肢体生长的贡献最大，占下肢生长的55%～70%，因此膝关节周围的骨桥最容易产生明显的成角畸形和肢体长度差异。而髋关节周围的骨骺损伤导致的肢体长度差异的总体风险和程度都小于膝关节周围损伤。相比之下，桡骨和尺骨的骺板损伤预后较好，Meyers[8]报道了157例桡骨远端和尺骨骺端骨折患儿的长期预后(平均随访25.5年)，只有10例患儿有症状，该部分患儿桡尺骨长度差异均<1 cm，茎突骨不连也均无临床症状。医源性放置金属内固定和螺钉，穿过骺板后形成的骨桥取决于内置物的位置、直径大小、倾斜角度、物理性质、留置时间等因素的物理特性，最重要的是内置物是否光滑或有无螺纹。将小直径光滑内固定针垂直放置在一个大的骺板中心上2到3周，很少会形成骨桥，然而斜放在骺板上数周的大螺纹钉形成骨桥的风险更大。对于骺板损伤的面积对骨桥发生的影响，动物试验取得了不同的结果。Janarv等[20]在1998年的一项家兔研究得出结论，当股骨远端骺板损伤面积达到7%～9%时，即出现股骨生长障碍。Cao等[21]2015年通过比较4%、6%和8%的骺板损伤面积的骨骼生长差异，发现<8%的骺板损伤面积仍然可以维持正常的骨骼纵向生长。骺板不同位置形成的骨桥对骨骼生长所造成的影响也有所不同，中央型骨桥通常导致骨骼纵向生长障碍，周围型骨桥常导致骨骼成角畸形[3,22]。
对于骺板骨桥形成的早期诊断，标准的X线检查通常能确定骨桥的位置和范围，不对称的生长恢复线(即Harris线，出现在骨生长速率不一致的情况下)可能是骨桥形成的最早迹象，Harris线在磁共振成像检查中最明显，通常比普通X线片上的早出现6～7周[23]。当骺板正常生长时，Harris线与骺板平行，而当骺板停止生长时，Harris线向骺板异常区域汇聚形成栓系，当骺板缓慢生长且尚未完全停止生长时，Harris线通常表现为倾斜走向，在完全停止生长的骺板，则不会出现Harris线。因此定期的随访复查对于评估骺板骨桥的发生是很有必要的，尤其在容易发生骨桥的部位，比如股骨远端骺板损伤的患儿，可以从1年行数次影像学检查直到下肢生长率正常，随访时间可能从2年直到骨骼成熟。影像学检查远远比临床体格检查更容易发现骺板损伤，骺板增宽、骨骺移位、骺板周围骨质疏松、骨骺与骺板干骺端明显分界均是急性或慢性骺板损伤的重要第二征象。
在骨桥形成的4个阶段，起主导作用的发生机制分别为：①炎症反应期主要是炎症细胞和炎症介质大量聚集在骺板损伤部位；②纤维形成期波形蛋白和干细胞大量募集，该过程与骨折后干细胞渗透修复类似，该阶段神经营养素(neurotrophins，NTs)以及血管形成机制起主要作用；③而到成骨期和骨桥塑形期，主要涉及的骨桥发生机制为成骨基因或成软骨基因表达、相关信号通路、骨形态发生蛋白质(bone morphogenetic protein，BMP)的表达增加。
在骺板损伤后的第一反应是炎症反应期，在大鼠骺板损伤模型中，中性粒细胞趋化因子(cytokine-induced neutrophil chemoattractant-1，CINC-1)的基因表达在炎症的高峰期显著增加，炎症期结束时，CINC-1水平下降到接近基础水平[24]。随着炎症细胞进入损伤部位，浸润物还分泌大量生长因子和细胞因子，被认为在骺板损伤的修复过程中调节下游反应，如促炎因子TNF-α和IL-1β。抑制TNF-α会导致间叶细胞浸润、增殖减少，成纤维细胞生长因子2(fibroblast growth factor-2，FGF-2)表达减少，提示TNF-α在骺板损伤部位间叶细胞浸润和增殖中的潜在作用[25]。在损伤修复的早期阶段，发现生长因子如胰岛素样生长因子Ⅰ(insulin-like growth factor-Ⅰ，IGF-Ⅰ)和转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)也有所上调[26]。IL-1β和TNF-α [26]也通过降低软骨源性转录因子Sox9 mRNA水平而强烈抑制软骨细胞外基质(extracellular matrix，ECM)蛋白基因的表达，因此损伤骺板修复时促炎细胞因子的基因表达也具有重要意义。2004年，Zhou等[26]通过逆转录聚合酶链反应(reverse transcription PCR，RT-PCR)检测大鼠胫骨近端骺板损伤后35 d内促炎细胞因子、生长因子、转录因子和基质蛋白的表达[27]。发现在炎症初期，IL-1β、TNF-α 、TGF-β1、IGF-Ⅰ的表达高峰出现在不同时期，提示其可能在早期急性炎症事件及后期骨桥的形成中发挥重要作用。
2018年，Su等[28]的一项研究表明NTs可能也参与了骺板损伤的修复。Su等[29]2016年在胫骨骺板钻孔损伤后的大鼠模型中，观察到神经营养因子NGF、BDNF、NT-3和NT-4及其Trk受体表达增加。而当使用抗NT-3抗体后，观察到损伤部位的骨体积及血管生成均减少，使用人重组NT-3后，不但促进了骨修复，还提高了成骨标志物和BMP-2的mRNA水平，血管生成也明显增加[29]。均提示NT-3可能是骺板修复中BMP-2和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)上游的成骨和血管生成因子。
2017年，Neumayer等[30]在动物模型中发现，新生血管的形成对骨修复、骨桥形成及塑形至关重要，阐明了在损伤骺板的临时钙化区，干骺端新生血管引发软骨细胞凋亡和软骨内成骨、跨骺板的新生血管形成都是骺板骨桥的形成机制。正常解剖中，骺板3层组织的血供来源有所不同(图1)[8,24]，刚出生时骨骺与干骺端的血管经骺板相通，大约18月龄时这些血管均逐渐萎缩退化，不再有经骺板的血管。在损伤后的骺板上，经骺新生血管的长入是其实现骨化的前提条件，骨骺动脉与干骺端动脉形成跨骺板的交通支血管，骨祖细胞沿这些跨骺板的新生血管分布，形成骨桥。
在新生血管的形成过程中，还有许多活性因子参与了这一发生机制。2011年，Fischerauer等[31]检测到在骨桥形成之前，骺板损伤部位内的VEGF表达增加，进一步支持血管侵犯是骨桥形成的基本条件这一假说。同时，外源性VEGF的加入及对内源性VEGF的抑制试验研究方法也很好地验证了这一观点。2014年Chung和Xian[9]、2016年Su等[29]在大鼠胫骨骺板损伤修复模型中，用VEGF抗体干扰血管的形成，显著减少了骺板损伤区新生血管数目和骨体积分数。在抗VEGF治疗的大鼠生长板损伤的研究中，虽然新生血管样结构总体上减少了，但并未完全消失，这一现象表明VEGF不是驱动血管生成的唯一关键调节因子，可能还有其他因素和机制驱动损伤生长板处血管的形成，如FGF-2、血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)等。
2014年Chung和Xian[9]在实验中发现，骺板损伤后的大鼠，成骨相关基因(Runx2和骨钙素)的mRNA表达有上升的趋势。Runx2和骨钙素是胚胎成骨细胞分化和出生后的骨骼生长平衡的关键因子[32]。而蛋白激酶D能够上调骨钙素的表达，当使用蛋白激酶D抑制剂后，在骺板损伤部位诱导了更多的软骨分化，并抑制了骨修复[9]。骨软骨祖细胞中骨钙素的过度表达致使软骨源性转录因子Sox9的降低，成骨细胞表达的VEGF依赖于主骨和软骨调节因子Cbfa1/Runx2，Sox9对于软骨细胞特异性基因如Ⅱ型胶原蛋白的形成和表达具有重要意义[33]。这些研究均表明，在促进成骨细胞分化的同时，骨钙素可能具有抑制软骨分化的作用。
对于骨桥形成后，是否需要采取治疗手段，也需长期跟踪随访，对手术指征进行评估[37,38]。经影像学检查证实急性骺板损伤后可形成小的中央型骨桥，尤其是局限性Ⅴ型骨骺损伤时形成的骨桥，正常的生理生长力足以克服这种较小的中央型骨桥，保证基本正常的纵向持续生长，需要进行治疗的可能性不大[37,39]。如果患儿存在或正在向成角或纵向畸形发展，且至少有2年或2 cm的预期剩余生长时间或程度，且骨桥所占的生长板面积<50%，则应考虑手术切除[40,41,42]。而针对需要进行治疗的骺板骨桥，目前的治疗方式较多，但疗效尚不确切，需要长期的跟踪随访。
手术入路通常由骨桥的位置所决定，周围型骨桥可以直接切除，当切除中央桥时，可选择使用干骺端开窗或进行干骺端截骨，以便更直接地暴露骨桥，避免损害健康的周围骨骺软骨。
骨桥切除术后的并发症包括骨桥的复发、骨桥切除部位的感染和骨折。2019年，Fu等[40]的一项研究随访了48例进行了骺板骨桥切除术的患儿，直到其骨骼发育成熟；结果显示27%(13/48)的患儿因为骨桥的复发而需行再次切除，2%(1/48)的患儿在接受了初次手术后发生了深部组织感染；该研究中仅有1例于术后5年在股骨骨桥切除填充部位时发生骨折，并且与严重的创伤相关，不能断定与手术有明确的关系。尽管无法进行统计验证，但有研究者认为，影响骨桥切除术后疗效的因素包括年龄、早期的骨桥识别、骨桥大小、骨桥位置、良好的手术技术和持续的随访[42]。
骨桥切除后，使用填充材料占据切除部位对于预防骨桥的复发十分重要，常用的填充材料包括自体脂肪、软骨、骨蜡、人工硬脑膜、聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate，PMMA )等，但这些方法往往只有针对骺板周围型骨桥<30%者，才能产生更好的结果[19,40,43,44]。当放置填充物时，应将填充材料放置在切除部位和邻近的骨骺内，尽量不延伸至干骺端内(图2)[8]。理论上认为，靠近骨骺放置填充材料的方式，能够保持干骺端相邻的健康骺软骨向内生长，而填充物向干骺端的过度延伸将阻碍这一生长过程，可能导致骨桥的复发。
随着组织工程技术的发展，骺板的再生是目前研究的一个热点，修复动物骺板缺损的细胞疗法，包括使用自体软骨关节移植、软骨细胞移植以及干细胞移植[43,44,45]。
自体骨关节移植已被广泛用于治疗膝关节软骨缺损，也被成功用于治疗上肢骨软骨缺损[46,47]。2019年，Aziz等[48]报道了1例桡骨远端凹陷性骨折患儿，经保守治疗后畸形愈合，该患儿腕关节活动严重受限，且伴骨桥形成，在切除患儿桡骨远端骨桥后，采用患儿自体股骨外髁软骨移植方法治疗该患儿，术后随访可见患儿腕关节主动及被动活动基本恢复正常，且未出现生长受限及畸形复发。而使用软骨细胞移植需要获取一定量的软骨细胞进行培养，且培养的软骨细胞再生能力非常有限[45]。此外，由于对供区的损伤和细胞可用性有限，分离完全分化的细胞(如软骨细胞)用于组织工程是有困难的。
干细胞是一类可以自我更新和分化成不同类型组织的细胞。干细胞的存在让组织工程应用于骺板骨桥的治疗具有可能性。目前对于该技术的研究旨在利用间充质干细胞(mesenchymal stem cell，MSC)再生来修复骺板缺损[9,49,50,51,52,53]。动物研究取得了一定的研究进展，结果显示，给予间充质干细胞正确的信号，可以诱导其分化成软骨细胞[51,54]。干细胞移植时植入方法较多，常通过与各种组织工程支架如天然生物材料、人工合成材料和复合材料结合，如水凝胶、透明质胶原纤维蛋白、甲壳素、明胶海绵和琼脂糖等，并嵌入软骨诱导生长因子，如TGF-β、IGF-Ⅰ、BMP、FGF-2等，形成移植复合体后，对骨桥切除部位进行填塞，并诱导骺板软骨再生[55,56]。天然阳离子生物聚合物壳聚糖是甲壳素的部分脱乙酰化衍生物，具有适合生物医学和临床应用的生物和材料特性，它具有良好的机械稳定性和生物相容性，能够促进透明质酸的合成，并能促进伤口愈合。壳聚糖与透明质酸的协同作用增强了透明软骨的再生能力，2015年，Azarpira等[51]采用壳聚糖支架与MSC构成生物填充物修复兔股骨远端损伤骺板，发现能促进家兔股骨远端骨骺软骨损伤的修复过程。可供移植的MSC既可以是自体的，也可以是异体的，Azarpira等[51]比较同种异体和自体骨髓MSC移植修复骺板软骨缺损的效果，发现同种异体细胞和自体细胞在修复骺板软骨缺损方面没有明显差异，且细胞浓度越大效果越好，但植入MSC的最佳浓度和损伤范围大小对疗效的影响有待进一步研究。
跨骺新生血管的形成、炎症细胞及炎症介质、成骨基因或成软骨基因的表达、BMP、NTs、Wnt/β-catenin信号通路是目前发现的可能影响骺板损伤后骨桥形成的因素。针对这些发生机制可以采取相应的治疗方案。如抗VEGF制剂、抑制炎性因子、蛋白激酶D抑制剂、抗NT-3抗体、β-catenin抑制剂治疗均可以作为预防骨桥形成的一个新的研究方向。
不管患儿是否需要切除骨桥，外科医生也需要评估患儿是否需要采用其他治疗方式来纠正由骨桥造成的成角畸形和纵向肢体不等长[57]。其中，可能包括通过截骨矫形术来纠正患肢的成角畸形，或者患肢的截骨延长术以及对侧肢体骺板阻滞术以获得肢体的等长[40,58,59]。计算机辅助3D导航技术的应用，准确定位骨桥位置，减小了手术操作时对骨桥周围正常骺板的损伤[60]。
综上所述，骨骺及骺板损伤是儿童骨折特有的类型，形成骨桥后可能造成肢体成角或短缩畸形，目前对于骨桥发生机制尚不清楚，已经发现跨骺新生血管的形成、炎症细胞及炎症介质、成骨基因或成软骨基因的表达、BMP、NTs、Wnt/β-catenin信号通路均有可能参与该过程。临床上针对骨桥的治疗多以手术为主，一些新的组织工程技术也在研发当中，但总体疗效并不令人满意。因此，对骨桥的发生机制研究，将为预防及治疗骨桥形成后造成的肢体畸形提供新的思路。相信在不久的将来，骺板损伤的治疗必定有新的突破。
所有作者均声明不存在利益冲突
