1940年，Kasabach和Merritt^[1]首次描述了一例左大腿"巨大毛细血管瘤"的患儿，在其病程中发生了严重的病灶处紫癜和血小板减少。此后，"卡-梅综合征"(Kasabach-Merritt syndrome，KMS)被认为是"血管瘤"的严重并发症^[1]。1993年，随着血管肿瘤分类和组织病理学的发展，Zukerberg等^[2]发现，引起KMS的病灶是特殊类型的血管瘤—卡波西型血管内皮瘤(Kaposi form hemangioendothelioma，KHE)。随后，更多的学者提出证据支持Zukerberg的观点，并认为丛状血管瘤(tufted hemangioma，TA)与KHE结构相似，KHE与TA是同一疾病谱的不同发展阶段^[1,3,4]。现在，统一使用Kasabach-Merritt现象(Kasabach-Merritt Phenomenon, KMP)来特指由KHE和TA引起的，危及生命的血小板减少和纤维蛋白原减少的消耗性凝血疾病^[5,6,7]。由于其罕见性，相关文献多为病例报告及治疗经验分析，关于发生机制的研究甚少，本文现就KHE或TA及其伴发KMP的发生机制研究进展进行整理总结。

目前认为，KMP是由于血小板在病灶中被捕获、破坏引起，KHE或TA特殊的病理结构是发生KMP的基础。

KHE是一种血管内皮来源的梭形细胞肿瘤，同时具有毛细血管瘤和卡波西肉瘤特征^[1]。肿瘤被纤维组织分隔成为大小、形态各异的小叶结构，小叶内梭形细胞密集排列，构成众多不规则的裂隙状、新月形管腔，局部可形成类似肾小球样结构，也可形成类似婴幼儿血管瘤样结构^[1,8]。梭形细胞既可表现为CD31(+)，CD34(+)，又可表现为淋巴管内皮细胞(lymphatic endothelial cells，LECs)标志物阳性，例如肾小球上皮细胞整合膜蛋白(podoplanin，PDPN)、淋巴管透明质酸受体-1(Lymphatic vessel hyaluronan receptor-1，LYVE-1)和同源异型盒转录因子(prospero-related homeobox domain-1，Prox-1)^[9]。有学者推测，梭形细胞密集区域是KHE形成的初期，当其向血管内皮分化，便逐渐形成类似于毛细血管瘤样的结构；当向淋巴管内皮分化，便逐渐形成类似于淋巴管瘤样的结构^[10]。

TA的组织学特征是真皮和皮下组织中广泛呈丛状分布的肿瘤小叶，小叶由细小毛细血管组成，毛细血管内皮细胞呈同心漩涡状紧密排列或炮弹样排列^[11]。TA与KHE结构相似，肿瘤内皮细胞也可呈梭形，但缺乏在KHE中常见的梭形细胞广泛聚集，免疫组织化学同样显示肾小球上皮细胞整合膜蛋白的单克隆抗体(+)、淋巴管透明质酸受体-1(+)和同源异型盒转录因子(+)，但阳性标志物分布范围与KHE不同^[9]。淋巴管内皮细胞标志物的阳性表达区域在KHE中多位于肿瘤小叶梭形细胞密集区、肾小球样上皮岛外围，而在TA中多位于周边扩张的淋巴管，肿瘤小叶中少见^[9]。

由于KHE与TA的病理结构存在广泛重合，在疾病进程中两者可以相互转化，且在同一病灶中可以看到两者并存。目前认为，KHE与TA是同一疾病谱的不同发展阶段^[4,12]。但TA中的KMP发病率远低于KHE，两者病理结构间的差异可能是引起KMP发病率差异的原因。对KHE与TA组织结构差异的深入探索，将有助于了解KMP的发病机制。

随着分子遗传学在脉管异常领域研究的应用增多，人们发现遗传因素参与了KHE或TA的发病。2016年，1例KHE患儿肿瘤细胞核型分析显示，10%的中期细胞存在13号染色体、16号染色体的13q14、16p13.3体细胞移位，而13q14区与16p13.3区均含有肿瘤相关基因，如RBI、FOXO1、TSC22D1、ARL11及AXIN1、CREBBP、PKD1等^[13]。Lim等^[14]发现，在KHE、TA中均存在体细胞GNA14c.614A>T(p.Gln205Leu)突变，提示GNA14活化是KHE或TA潜在的致病基因。p.Q205L突变引起的GNA14活化，被证实可以通过上调体细胞的PERK/MAPK信号通路，引起内皮细胞形态改变，影响细胞因子分泌，因此抑制PERK/MAPK信号通路是治疗KHE或TA的潜在靶点^[14]。但KHE和TA中存在的GNA14突变并不是特异性的，在其他脉管性病变如先天性血管瘤、毛细血管畸形(葡萄酒色斑)、樱桃血管瘤、肝血管瘤、交织状血管瘤及色素性病变中都发现了GNA14及其旁系同源基因GNAQ、GNA11的突变^{[15,16,17,18,19,20]}。

KHE或TA中基因突变的存在，证实分子遗传学可能参与其发病，已有学者分别在PIK3CA过度生长综合征群(PIK3CA-related overgrowth syndrome，PROS)、静脉畸形中针对基因突变进行靶向治疗，取得了显著效果^[21,22]。但在KHE或TA中的基因相关研究较少，临床实际工作中开展靶向治疗仍有许多问题需要深入研究。

KHE或TA中存在淋巴管内皮细胞特异性标志物表达阳性，如Prox-1、血管内皮生长因子受体-3(vascular endothelial growth factor receptor-3，VEGFR-3)、PDPN等，提示KHE或TA中不仅存在血管内皮分化，还存在淋巴管内皮分化^[9]。目前认为，淋巴管肿瘤的形成可能是正常淋巴管发生在细胞和分子特征方面的重演^[23]。

在哺乳动物淋巴管发生过程中，LECs起源于主静脉内皮细胞。同源异型盒转录因子Prox-1在特定的静脉内皮细胞表达，使其分化形成LECs。LECs高表达VEGFR-3，并在血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)-C与VEGFR-3信号通路的作用下，从静脉壁萌芽、长出，形成初级淋巴囊。之后，LECs特异性标志物PDPN通过激活血小板的钙离子依赖型凝集素样受体-2(calcium-dependent lectin-like receptor-2，CLEC-2)，使血小板凝聚，形成血栓，实现淋巴管与静脉管腔之间的分离隔断^[24]。Prox-1、VEGFR-3、PDPN的联合表达，表明LECs分化正在进行。

KHE或TA中存在的LECs分化可能在其发生和进展中发挥重要作用。Prox-1在内皮细胞中的异位表达，可以使这些细胞内血管特异性基因下调而淋巴管特异性基因上调，实现血管内皮细胞表型向淋巴管内皮细胞表型的转换^[25]。Dadras等^[26]在小鼠血管内皮瘤细胞系中证实，Prox-1的表达可以增加细胞迁移率，并在体内实验证实，Prox-1表达上调，可以增加KHE瘤体的侵袭性，使其更易累及多个组织层次。

VEGFR-3是VEGF-C的特异性受体。虽然目前尚无VEGF-C与VEGFR-3信号通路在KHE或TA发病中起作用的直接证据，但已有研究证实，VEGF-C与VEGFR-3结合后可以激活一系列下游分子，通过促进LECs增殖、迁移，诱导淋巴管新生，增加淋巴管通透性^[27]。VEGF-C与VEGFR-3在胃癌、食管癌、直肠癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤的淋巴转移中也起重要作用^[28]。

PDPN是一种细胞表面粘蛋白样糖蛋白，主要表达于LECs表面，具有一个血小板聚集域，可以特异性结合血小板表面的内生型受体CLEC-2，介导血小板的聚集、活化，而活化的血小板又可释放多种促血管生成细胞因子^[29]。基于上述理论，PDPN与CLEC-2间的相互作用可能参与了KHE病灶中血小板的捕获、消耗及病灶快速进展过程，但仍需要更多的实验室证据证实PDPN与CLEC-2在KMP发生中的作用。

目前认为，KHE或TA特殊的病理结构是KMP的发病基础，但随着血小板在血管生成中的作用被认知，越来越多的学者认为，血小板在KMP的发生中并不是单纯的"受害者"，其在病灶进展中可能发挥重要作用^[30]。目前已知，血小板α颗粒中存储着重要的血管生成相关蛋白，如VEGF、血管生成素-2(Angiogenin-2，Ang-2)、血小板源性生长因子、P-选择素等。上述因子在生理和病理刺激下可被快速分泌。临床上也发现，KMP患儿输注血小板后，会出现病灶的迅速增大和凝血功能异常恶化^[31,32]。血小板和内皮细胞之间的关系以及它们如何相互作用以促进血管生成是目前KMP发病机制的讨论核心，其中VEGF、Ang-2可能起关键作用^[31]。

目前已证实，KHE或TA活检组织中存在VEGF-A、VEGFR2、VEGFR3的表达^[33,34]。VEGF家族成员与其受体结合，激活下游信号通路，调节血管、淋巴管新生，可能在KMP发生发展中起重要作用，血小板池是血清VEGF水平的最大贡献者^[35]。由此，存在以下假设：KHE特殊的病理结构使血小板活化，并释放其含有的血管生成调节剂，作用于病灶中的相应受体，进而刺激病灶增长^[30]。

Cras等^[36]发现，不伴发KMP时，KHE患者血清Ang-2水平与正常对照无显著差异，一旦发生KMP，患者血清Ang-2水平可高达正常对照组的14倍，而经过西罗莫司治疗表现出良好临床反应时，患者血清Ang-2水平明显降低，这提示Ang-2在KMP发生中起重要作用。最近还发现，Ang-2可以通过与内皮细胞表面的凝血酶调节蛋白(thrombomodulin, TM)结合，发挥促凝作用^[37]。而且，VEGF与Ang-2可通过激活PI3K/AKT/mTOR、NF-κβ途径，在诱导血管生成方面发挥协同作用^[38]。上述发现更加支持了KMP发病中血管内皮与血小板相互影响、相互作用的观点。

我们在临床诊治中发现的一些现象，提示免疫平衡的紊乱可能参与了KMP的发生、发展过程。有些患儿在KMP发病前存在上呼吸道感染、疫苗接种史；有些患儿在病程恢复过程中，随着咳嗽、肺炎、腹泻的发生会出现KMP病情的一过性恶化。相似的情况在多个医疗中心均有报道^[39,40,41]。此外，目前表现出对KMP有治疗效果的药物，如糖皮质激素、干扰素、长春新碱、西罗莫司等，均存在免疫调节作用。这提示全身免疫环境与KMP的发生有关。近来，有关于使用西罗莫司和他克莫司软膏治疗浅表性KHE或TA的报道，通过在浅表病灶处，一天两次涂抹上述药膏，取得理想效果，局部治疗可以减少全身用药的潜在风险^[42,43]。虽然这2种药物的作用靶点不同，但均是T细胞免疫抑制剂。这提示局部免疫微环境的改变可能与KMP的发生有关。

感染、接种疫苗等外部因素导致的全身免疫失衡，可能参与了KMP的发生和进展^{[39,40,41,42,43]}。有文献报道KHE患儿接种疫苗后表现出病灶迅速扩大，伴有严重的KMP^[43]。虽然基于现有证据，尚不能明确免疫失衡在KMP发生中的作用，但对伴发或不伴发KMP的KHE或TA患儿病灶中的免疫状态进行探索，将有利于进一步了解KMP中血小板减少的机制，也可以为今后的治疗提供理论依据。

总之，目前对KMP发生机制的系统性研究甚少，对其发病机制的探讨还需要更多基础研究来证实现有的猜测。期望能通过对KHE或TA及其伴发KMP的发生机制的探索，为临床治疗提供理论依据。